Актопротекторна активність 6-монозаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4] триазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів

O. S. Kolomoets, I. S. Nosulenko, О. Yu. Voskoboynik, G. G. Berest, S. I. Kovalenko, S. D. Trzhetsinsky

Анотація


Лікарські засоби з актопротекторною активністю дедалі більше знаходять застосування у спортивній, військовій медицині, медицині катастроф та екстремальних станів, авіаційній і космічній медицині, морській медицині, медицині глибоководних робіт та аварійно-рятувальній справі на тлі перевантаження в екстремальних ситуаціях. Враховуючи те, що актопротектори незначно представлені на фармацевтичному ринку, мають низку побічних ефектів, здійснення спрямованого пошук нових речовин із заданим фармакологічним ефектом є однією з актуальних проблем сьогодення.

Мета роботи – спрямований пошук сполук з актопротекторною дією серед раніше невідомих конденсованих похідних хіназоліну та встановлення закономірності «будова – актопротекторна дія» в ряду синтезованих сполук.

Матеріали та методи. Актопротекторну активність для перспективних і невідомих 6-монозаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4]триазино-[2,3-c]хіназолін-2-oнів вивчили за тестом плавальної проби при температурі 24–26 ˚C (нормотермія) з додатковим навантаженням (10% від маси тіла експериментальних тварин). Дослідження здійснені на білих щурах лінії Вістар, як референс-препарат використали «Мілдронат». Результати дали змогу виявити перспективні сполуки, котрі використали надалі для поглиблених досліджень.

Результати. Встановили, що більшість протестованих сполук при внутрішньошлунковому введенні у дозі 50 мг/кг збільшують тривалість плавання експериментальних тварин в умовах нормотермії. Виявлено сполуки 1.1, 1.3, 2.3, 3.4 та 4.3, котрі за рівнем актопротекторної активності перевищують референс-препарат «Мілдронат». Аналіз взаємозв’язку «структура-біологічна дія» показав, що високу актопротекторну активність визначає гідрований [1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолінoвий цикл і 2(4)-флуорофенільний замісник положення 6. Одержані результати взаємозв’язку «будова – актопротекторна дія» дали можливість створити стратегію спрямованого пошуку сполук з актопротекторною активністю серед заміщених -[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолінів.

Висновки. Уперше виявлена актопротекторна активність серед невідомих 6-монозаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів. Показано, що вірогідної залежності між актопротекторною, антирадикальною активністю та ліпофільністю серед 6-монозаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів за результатами дослідження не виявлено.


Ключові слова


6-монозаміщені 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-oни; фізична витривалість; актопротекторна активність

Повний текст:

PDF

Посилання


Lukianchuk, V. D., & Simonova, I. V. (2015) Aktoprotektory: farmakolohiia ta farmakoterapiia [Actoprotectors: pharmacology and pharmacotherapy]. Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, 2(43), 14–26. [in Ukrainian].

Malakhov, V. A., & Romelashvili, E. S. (2011) Aktoprotektory (Actoprotectors). Nevrologiya, 4(360), 39–42. [in Ukrainian].

Oliynyk, S., & Oh, S. (2012) The Pharmacology of Actoprotectors: Practical Application for Improvement of Mental and Physical Performance. Biomolecules Therapeuctics, 20(5), 446–456. doi: 10.4062/biomolther.2012.20.5.446.

Mashkovskiy, M. D. (2012) Lekarstvenye sredstva [Drugs]. Мoscow: Novaya volna. [in Russian].

Bobkov, Yu. G., Vinogradov, V. S., Katkov, V. F. (1984) Farmakologicheskaya korrekcia utomleniya [Pharmacological correction of tiredness]. Moscow: Medicina. [in Russian].

Stepaniuk, H. I., Saienko, A. V., Shevchuk, O. K., Berest, H. H., Kovalenko, S. I., & Skoryna, D. Yu. (2010) Screening of actoprotective activity among quinazolines and their condensed analogues. Farmakologiia i likarska toksikologiia, 4(17), 60–63. [in Ukrainian].

Stepanyuk, G. I., Tozyuk, O. Y., Chornoivan, N. G., Kovalenko, S. I., & Voskoboynik, O. Y. (2012) Vplyv pokhidnykh tetrazolo[1,5-s]khinazolinu na fizychnu vytryvalist shchuriv pry riznykh temperaturnykh rezhymakh [Effects of tetrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives on the rats physical endurance at different temperatures]. Ukrainskyi zhurnal klinichnoi ta laboratornoi medytsyny, 4, 81–85. [in Ukrainian].

Stepanyuk, G.I., Tozyuk, O. Y., Voskoboynik, O. Y., Kovalenko, S. I., & Chornoivan, N. G. (2012) Ckryninh aktoprotektornoi aktyvnosti v riadu novykh pokhidnykh 5-R-tiotetrazolo[1,5-s]khinazolinu [Screening of actoprotective activity in a series of new derivatives 5-R-thio-tetrazolo [1,5-c]quinazoline]. Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, 5(30), 59–61. [in Ukrainian].

Tozyuk, E. Y., Stepanyuk, G. I., & Chernoivan, N. G. (2013) [Comparative characteristic of sodium 2-(tetrazolo[1,5-c]quinazolin-5-ylthio)acetate effect on physical endurance of rats]. Kurskij naucno-prakticheskij vestnik “Chelovek i ego zdorov´ye”, 4, 46–49. [in Russian].

Tozyuk, O. Y., & Stepanyuk, G. I. (2014) Porivnialna otsinka vplyvu natriiu 2-(tetrazolo[1,5-s]khinazolin-5-iltio)atsetatu ta bemitylu na protses vidnovlennia fizychnoi pratsezdatnosti shchuriv [Comparative estimation of sodium 2-(tetrazolo[1,5-c]quinazolin-5-yl)acetates effects and bemetil on physical endurance restoration of rats]. Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, 2(38), 59–63. [in Ukrainian].

Stepanyuk, G. І., Tozyuk, O. Y., Kovalenko, S. І., Chornoivan, N. І., Antypenko, L. М., & Antypenko, О. М. (patentee) (2012) Patent Ukrainy №79229 MPK (2013.01) A61K 31/00. 5-R-tio-tetrazolo[1,5-s]khinazoliny, shcho pidvyshchuiut fizychnu vytryvalist orhanizmu [Ukraine Patent № 79229 МПК (2013.01) А61К 31/00. 5-R-thiotetrazolo[1,5-c]quinazolines which increase the physical endurance] Biuleten, 7. [in Ukrainian].

Antypenko, O. M., Kovalenko, S. I., & Trzhetsinsky, S. D. (2016) Investigation of actoprotective activity in a range of 6-N-R-tetrazolo[1,5-c]quinazolin-5(6H)-ones. Zaporozhskij medicinskij zhurnal, 1(94), 81–84. doi: 10.14739/2310-1210.2016.1.64023.

Stepanyuk, G. I., Pochelova, E. V., Chernoivan, N. G., Kovalenko, S. I., Voskobojnik, A.U., & Skorina, D.Yu. (2012) [Screening actoprotective action in the series of (3-R-oxo-2Н-[1,2,4]triazine-[2,3-с]quinazolin-6-yl)-carboxylic acid]. Вiomedical and biosocial anthropology, 19, 132–134. [in Ukrainian].

Pochelova, E. V., Stepanjuk, G. I., Chornoivan, N. G., Kovalenko, S. I., & Voskobojnik, A. U. (2013) [Characteristics action derivates (3-R-oxo-2Н-[1,2,4]triazine-[2,3-с]quinazolin-6-yl)carboxylic acid on the dynamic and static endurance rats]. Ukrainskyi farmatsevtychnyi zhurnal, 4(27), 108–111. [in Ukrainian].

Pochelova, E. V., Stepaniuk, G. І., Denysiuk, N., Chernoivan N. G. Kharakterystyka aktoprotektornoi dii pokhidnykh (3-R-okso-2N-[1,2,4]tryazyno[2,3-s]khinazolin-6-il)karbonovykh kyslot za riznykh temperaturnykh rezhymiv [Сharacteristics of actoprotective actions of (3-R-oxo-2H-[1,2,4]-triazino- [2,2-c]-quinazolin-6-yl) carboxylic acid derivatives at different temperature conditions]. Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, 3(34), 54–57. [in Ukrainian].

Sayenko, А. V., Stepanyuk, G. І., & Kovalenko, S. І. (2014) Porivnialna otsinka kursovoho vvedennia natriievoi soli 3-(2-okso-3-fenil-2H-[1,2,4]tryazyno[2,3-c]khinazolin-6-il)propanovoi kysloty ta bemitylu na povedinkovo-poshukovi reaktsii shchuriv v umovakh tryvaloi hipokinezii [Comparative estimation of course introduction of sodium salt 3-(2-oxo-3-phenyl-2H-[1,2,4])triazino[2,3-c]quinazolin-6-yl)propanoic acid and bemetyl on behavior reactions of rats]. Ukrainskyi medychnyi almanakh, 2(17), 138–142. [in Ukrainian].

Stepanyuk, G. І., Pochelova, О. V., Stepanyuk, N. G., et al. (2014) Aktoprotektorna aktyvnist solei (3-R-okso-2N-[1,2,4]tryazyno[2,3-s]khinazolin-6-il)¬karbonovykh kyslot ta yikh halohenvmisnykh analohiv [Actoprotective activity of (3-R-oxo-2Н-[1,2,4]triazino[2,3-с]quinazolin-6-yl)carboxylic acids and their halogen-containing analogues]. Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, 4–5(40), 90–95. [in Ukrainian].

Stepanyuk, G. I., Berest, G. G., Marynich, L. I., Chornoivan, N. I., Pashinska, O. S., Saenko, A. V., et al. (patentee) (2011) Patent Ukrainy №96186 MPK (2006.01) S07D 253/06, S07D 253/10,S07D 253/10,S07D 239/72. Soli (3-R-2-okso-2N-[1,2,4]tryazyno[2,3-s]khinazolin-6-il-sulfanil)alkilkarbonovykh kyslot, shcho proiavliaiut protyishemichnu, nootropnu, protysudomnu ta aktoprotektornu aktyvnist [Ukraine Patent №96186 МПК (2006.01) С07D 253/06, С07D 253/10,С07D 253/10,С07D 239/72. 3-R-2-oxo-2Н-[1,2,4]triazino[2,3-с]quinazolin-6-yl-sulfanyl)alkylcarboxylic acids which reveals antiischemic, nootropic, anticonvulsant an actoprotective activity]. Biuleten, 19. [in Ukrainian].

Voskoboynik, О. Yu., Kolomoiets, О. S., Kovalenko, S. І., et al. (patentee) (2015) Patent Ukrainy №111245, S07D 253/06, C07D 253/10, C07D 239/72, C07D 2487/04. 6-Mono- ta 6,6-dyzamishcheni 3-R-8-R3-9-R4-10-R5-11-R6-6,7-dyhidro-2H-[1,2,4]tryazyno¬[2,3-c]khinazolin-2-ony [Ukraine Patent №111245, С07D 253/06, C07D 253/10, C07D 239/72, C07D 2487/04. Mono- and disubstituted 3-R-8-R3-9-R4-10-R5-11-R6-6,7-dihydro-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-2-ones. №a201406068]. Biuleten, 23. [in Ukrainian].

Kozhemiakin, Yu. М., Khromov, О. S., Filonenko, М. А., et al. (2002) Naukovo-metodychni rekomendacii z utrymannya laboratornykh tvaryn ta roboty z nymy [Methodical recommendations for keeping and breeding of laboratory animals and working with them]. Кyiv: Avitsenna. [in Ukrainian].

Zapadnyuk, I. P., Zapadnyuk, V. I., Zakhariya, Е. А., & Zapadnyuk, B. V. (1983) Laboratornye zhyvotnye. Razvedenie, soderzhanie, ispolzovanie v eksperimente [Laboratory animals: breeding, keeping and using in experiment)]. Кyiv. [in Ukrainian].

(2009) Nakaz MOZ Ukrainy «Poriadok provedennia doklinichnoho vyvchennia likarskykh zasobiv ta ekspertyzy materialiv doklinichnoho vyvchennia likarskykh zasobiv» vid 14.12.2009. №944 [Rules for conducting of preclinical study of drugs and expertise of material of preclinical study of drugs December, 12, 2009, №944]. [in Ukrainian].

(1986) European convention for the protection of vertebrate animal used for experimental and other scientific purposes. – Council of Europe, Strasbourg.

Stefanov, О. V. (2001) Doklinichni doslidzhennia likarskykh zasobiv (metodychni rnekomendatsii) [Preclinical study of drugs. (Methodical recommendations)]. Kyiv. [in Ukrainian].

Kornienko, V. I., Shishkova, V. V., & Samura, B. А. (2012) Vliyanie ammonievykh solej N-(3-metil-7-acetilmetil-ksantinil)-8-N-zameschennykh piperaziniya na vynoslivost' krys k fizicheskim nagruzkam [Effects of N-(3-methyl-7-acetylmethylxanthenil)-8-N-substituted piperazinium salts on physical endurance of rats]. Problemy ekolohichnoi ta medychnoi henetyky i klinichnoi imunolohii, 6, 385–391. [in Ukrainian].

Kornienko, V. I. (2013) Issledovanie vliyaniya ammonievykh solej N-(3-metil-7-β-metoksie´tilksantinil)-8-aminoacetata na fizicheskuyu rabotosposobnost' krys [The study of N-(3-methyl-7-β-methoxyxanthenyl)-8-aminoacetate ammonia salts on physical endurance of rats]. Ukrainskyi biofarmatsevtychnyi zhurnal, 1, 19–22. [in Ukrainian].

Kedare, S. B., & Singh, R. P. (2011) Genesis and development of DPPH method of antioxidant assay. J Food Sci Technol, 48, 412–422. doi: 10.1007/s13197-011-0251-1.

Ozgen, M., Reese, R. N., Tulio, A. Z., Scheerens, J. C., & Miller, A. R. (2006) Modified 2,2-Azino-bis-3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic Acid(ABTS). Method to Measure Antioxidant Capacity of Selected Small Fruits and Comparison to Ferric Reducing Antioxidant Power (FRAP) and 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) Methods. J. Agric. Food Chem., 54, 1151–-1157.

Sharma, O. P., & Bhat, T. K. (2009) DPPH antioxidant assay revisited. Food Chemistry, 113, 1202–1205. doi: 10.1016/j.foodchem.2008.08.008.

Szabo, M. R., Iditoiu, C., Chambre, D., & Lupea, A. X. (2007) Improved DPPH Determination for Antioxidant Activity Spectrophotometric Assay. Chem. Pap., 61, 214–216. doi:10.2478/s11696-007-0022-7.




DOI: https://doi.org/10.14739/2409-2932.2016.3.77996

Посилання

  • Поки немає зовнішніх посилань.


Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики  Лицензия Creative Commons
Запорізький державний медичний університет