Актопротекторна активність 6-монозаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4] триазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів

Автор(и)

  • O. S. Kolomoets Zaporizhzhia State Medical University,
  • I. S. Nosulenko Zaporizhzhia State Medical University,
  • О. Yu. Voskoboynik Zaporizhzhia State Medical University,
  • G. G. Berest Zaporizhzhia State Medical University,
  • S. I. Kovalenko Zaporizhzhia State Medical University,
  • S. D. Trzhetsinsky

DOI:

https://doi.org/10.14739/2409-2932.2016.3.77996

Ключові слова:

6-монозаміщені 3-R-6, 7-дигідро-2H-[1, 2, 4]триазино[2, 3-c]хіназолін-2-oни, фізична витривалість, актопротекторна активність

Анотація

Лікарські засоби з актопротекторною активністю дедалі більше знаходять застосування у спортивній, військовій медицині, медицині катастроф та екстремальних станів, авіаційній і космічній медицині, морській медицині, медицині глибоководних робіт та аварійно-рятувальній справі на тлі перевантаження в екстремальних ситуаціях. Враховуючи те, що актопротектори незначно представлені на фармацевтичному ринку, мають низку побічних ефектів, здійснення спрямованого пошук нових речовин із заданим фармакологічним ефектом є однією з актуальних проблем сьогодення.

Мета роботи – спрямований пошук сполук з актопротекторною дією серед раніше невідомих конденсованих похідних хіназоліну та встановлення закономірності «будова – актопротекторна дія» в ряду синтезованих сполук.

Матеріали та методи. Актопротекторну активність для перспективних і невідомих 6-монозаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4]триазино-[2,3-c]хіназолін-2-oнів вивчили за тестом плавальної проби при температурі 24–26 ˚C (нормотермія) з додатковим навантаженням (10% від маси тіла експериментальних тварин). Дослідження здійснені на білих щурах лінії Вістар, як референс-препарат використали «Мілдронат». Результати дали змогу виявити перспективні сполуки, котрі використали надалі для поглиблених досліджень.

Результати. Встановили, що більшість протестованих сполук при внутрішньошлунковому введенні у дозі 50 мг/кг збільшують тривалість плавання експериментальних тварин в умовах нормотермії. Виявлено сполуки 1.1, 1.3, 2.3, 3.4 та 4.3, котрі за рівнем актопротекторної активності перевищують референс-препарат «Мілдронат». Аналіз взаємозв’язку «структура-біологічна дія» показав, що високу актопротекторну активність визначає гідрований [1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолінoвий цикл і 2(4)-флуорофенільний замісник положення 6. Одержані результати взаємозв’язку «будова – актопротекторна дія» дали можливість створити стратегію спрямованого пошуку сполук з актопротекторною активністю серед заміщених -[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолінів.

Висновки. Уперше виявлена актопротекторна активність серед невідомих 6-монозаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів. Показано, що вірогідної залежності між актопротекторною, антирадикальною активністю та ліпофільністю серед 6-монозаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів за результатами дослідження не виявлено.

Посилання

Lukianchuk, V. D., & Simonova, I. V. (2015) Aktoprotektory: farmakolohiia ta farmakoterapiia [Actoprotectors: pharmacology and pharmacotherapy]. Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, 2(43), 14–26. [in Ukrainian].

Malakhov, V. A., & Romelashvili, E. S. (2011) Aktoprotektory (Actoprotectors). Nevrologiya, 4(360), 39–42. [in Ukrainian].

Oliynyk, S., & Oh, S. (2012) The Pharmacology of Actoprotectors: Practical Application for Improvement of Mental and Physical Performance. Biomolecules Therapeuctics, 20(5), 446–456. doi: 10.4062/biomolther.2012.20.5.446.

Mashkovskiy, M. D. (2012) Lekarstvenye sredstva [Drugs]. Мoscow: Novaya volna. [in Russian].

Bobkov, Yu. G., Vinogradov, V. S., Katkov, V. F. (1984) Farmakologicheskaya korrekcia utomleniya [Pharmacological correction of tiredness]. Moscow: Medicina. [in Russian].

Stepaniuk, H. I., Saienko, A. V., Shevchuk, O. K., Berest, H. H., Kovalenko, S. I., & Skoryna, D. Yu. (2010) Screening of actoprotective activity among quinazolines and their condensed analogues. Farmakologiia i likarska toksikologiia, 4(17), 60–63. [in Ukrainian].

Stepanyuk, G. I., Tozyuk, O. Y., Chornoivan, N. G., Kovalenko, S. I., & Voskoboynik, O. Y. (2012) Vplyv pokhidnykh tetrazolo[1,5-s]khinazolinu na fizychnu vytryvalist shchuriv pry riznykh temperaturnykh rezhymakh [Effects of tetrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives on the rats physical endurance at different temperatures]. Ukrainskyi zhurnal klinichnoi ta laboratornoi medytsyny, 4, 81–85. [in Ukrainian].

Stepanyuk, G.I., Tozyuk, O. Y., Voskoboynik, O. Y., Kovalenko, S. I., & Chornoivan, N. G. (2012) Ckryninh aktoprotektornoi aktyvnosti v riadu novykh pokhidnykh 5-R-tiotetrazolo[1,5-s]khinazolinu [Screening of actoprotective activity in a series of new derivatives 5-R-thio-tetrazolo [1,5-c]quinazoline]. Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, 5(30), 59–61. [in Ukrainian].

Tozyuk, E. Y., Stepanyuk, G. I., & Chernoivan, N. G. (2013) [Comparative characteristic of sodium 2-(tetrazolo[1,5-c]quinazolin-5-ylthio)acetate effect on physical endurance of rats]. Kurskij naucno-prakticheskij vestnik “Chelovek i ego zdorov´ye”, 4, 46–49. [in Russian].

Tozyuk, O. Y., & Stepanyuk, G. I. (2014) Porivnialna otsinka vplyvu natriiu 2-(tetrazolo[1,5-s]khinazolin-5-iltio)atsetatu ta bemitylu na protses vidnovlennia fizychnoi pratsezdatnosti shchuriv [Comparative estimation of sodium 2-(tetrazolo[1,5-c]quinazolin-5-yl)acetates effects and bemetil on physical endurance restoration of rats]. Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, 2(38), 59–63. [in Ukrainian].

Stepanyuk, G. І., Tozyuk, O. Y., Kovalenko, S. І., Chornoivan, N. І., Antypenko, L. М., & Antypenko, О. М. (patentee) (2012) Patent Ukrainy №79229 MPK (2013.01) A61K 31/00. 5-R-tio-tetrazolo[1,5-s]khinazoliny, shcho pidvyshchuiut fizychnu vytryvalist orhanizmu [Ukraine Patent № 79229 МПК (2013.01) А61К 31/00. 5-R-thiotetrazolo[1,5-c]quinazolines which increase the physical endurance] Biuleten, 7. [in Ukrainian].

Antypenko, O. M., Kovalenko, S. I., & Trzhetsinsky, S. D. (2016) Investigation of actoprotective activity in a range of 6-N-R-tetrazolo[1,5-c]quinazolin-5(6H)-ones. Zaporozhskij medicinskij zhurnal, 1(94), 81–84. doi: 10.14739/2310-1210.2016.1.64023.

Stepanyuk, G. I., Pochelova, E. V., Chernoivan, N. G., Kovalenko, S. I., Voskobojnik, A.U., & Skorina, D.Yu. (2012) [Screening actoprotective action in the series of (3-R-oxo-2Н-[1,2,4]triazine-[2,3-с]quinazolin-6-yl)-carboxylic acid]. Вiomedical and biosocial anthropology, 19, 132–134. [in Ukrainian].

Pochelova, E. V., Stepanjuk, G. I., Chornoivan, N. G., Kovalenko, S. I., & Voskobojnik, A. U. (2013) [Characteristics action derivates (3-R-oxo-2Н-[1,2,4]triazine-[2,3-с]quinazolin-6-yl)carboxylic acid on the dynamic and static endurance rats]. Ukrainskyi farmatsevtychnyi zhurnal, 4(27), 108–111. [in Ukrainian].

Pochelova, E. V., Stepaniuk, G. І., Denysiuk, N., Chernoivan N. G. Kharakterystyka aktoprotektornoi dii pokhidnykh (3-R-okso-2N-[1,2,4]tryazyno[2,3-s]khinazolin-6-il)karbonovykh kyslot za riznykh temperaturnykh rezhymiv [Сharacteristics of actoprotective actions of (3-R-oxo-2H-[1,2,4]-triazino- [2,2-c]-quinazolin-6-yl) carboxylic acid derivatives at different temperature conditions]. Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, 3(34), 54–57. [in Ukrainian].

Sayenko, А. V., Stepanyuk, G. І., & Kovalenko, S. І. (2014) Porivnialna otsinka kursovoho vvedennia natriievoi soli 3-(2-okso-3-fenil-2H-[1,2,4]tryazyno[2,3-c]khinazolin-6-il)propanovoi kysloty ta bemitylu na povedinkovo-poshukovi reaktsii shchuriv v umovakh tryvaloi hipokinezii [Comparative estimation of course introduction of sodium salt 3-(2-oxo-3-phenyl-2H-[1,2,4])triazino[2,3-c]quinazolin-6-yl)propanoic acid and bemetyl on behavior reactions of rats]. Ukrainskyi medychnyi almanakh, 2(17), 138–142. [in Ukrainian].

Stepanyuk, G. І., Pochelova, О. V., Stepanyuk, N. G., et al. (2014) Aktoprotektorna aktyvnist solei (3-R-okso-2N-[1,2,4]tryazyno[2,3-s]khinazolin-6-il)¬karbonovykh kyslot ta yikh halohenvmisnykh analohiv [Actoprotective activity of (3-R-oxo-2Н-[1,2,4]triazino[2,3-с]quinazolin-6-yl)carboxylic acids and their halogen-containing analogues]. Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, 4–5(40), 90–95. [in Ukrainian].

Stepanyuk, G. I., Berest, G. G., Marynich, L. I., Chornoivan, N. I., Pashinska, O. S., Saenko, A. V., et al. (patentee) (2011) Patent Ukrainy №96186 MPK (2006.01) S07D 253/06, S07D 253/10,S07D 253/10,S07D 239/72. Soli (3-R-2-okso-2N-[1,2,4]tryazyno[2,3-s]khinazolin-6-il-sulfanil)alkilkarbonovykh kyslot, shcho proiavliaiut protyishemichnu, nootropnu, protysudomnu ta aktoprotektornu aktyvnist [Ukraine Patent №96186 МПК (2006.01) С07D 253/06, С07D 253/10,С07D 253/10,С07D 239/72. 3-R-2-oxo-2Н-[1,2,4]triazino[2,3-с]quinazolin-6-yl-sulfanyl)alkylcarboxylic acids which reveals antiischemic, nootropic, anticonvulsant an actoprotective activity]. Biuleten, 19. [in Ukrainian].

Voskoboynik, О. Yu., Kolomoiets, О. S., Kovalenko, S. І., et al. (patentee) (2015) Patent Ukrainy №111245, S07D 253/06, C07D 253/10, C07D 239/72, C07D 2487/04. 6-Mono- ta 6,6-dyzamishcheni 3-R-8-R3-9-R4-10-R5-11-R6-6,7-dyhidro-2H-[1,2,4]tryazyno¬[2,3-c]khinazolin-2-ony [Ukraine Patent №111245, С07D 253/06, C07D 253/10, C07D 239/72, C07D 2487/04. Mono- and disubstituted 3-R-8-R3-9-R4-10-R5-11-R6-6,7-dihydro-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-2-ones. №a201406068]. Biuleten, 23. [in Ukrainian].

Kozhemiakin, Yu. М., Khromov, О. S., Filonenko, М. А., et al. (2002) Naukovo-metodychni rekomendacii z utrymannya laboratornykh tvaryn ta roboty z nymy [Methodical recommendations for keeping and breeding of laboratory animals and working with them]. Кyiv: Avitsenna. [in Ukrainian].

Zapadnyuk, I. P., Zapadnyuk, V. I., Zakhariya, Е. А., & Zapadnyuk, B. V. (1983) Laboratornye zhyvotnye. Razvedenie, soderzhanie, ispolzovanie v eksperimente [Laboratory animals: breeding, keeping and using in experiment)]. Кyiv. [in Ukrainian].

(2009) Nakaz MOZ Ukrainy «Poriadok provedennia doklinichnoho vyvchennia likarskykh zasobiv ta ekspertyzy materialiv doklinichnoho vyvchennia likarskykh zasobiv» vid 14.12.2009. №944 [Rules for conducting of preclinical study of drugs and expertise of material of preclinical study of drugs December, 12, 2009, №944]. [in Ukrainian].

(1986) European convention for the protection of vertebrate animal used for experimental and other scientific purposes. – Council of Europe, Strasbourg.

Stefanov, О. V. (2001) Doklinichni doslidzhennia likarskykh zasobiv (metodychni rnekomendatsii) [Preclinical study of drugs. (Methodical recommendations)]. Kyiv. [in Ukrainian].

Kornienko, V. I., Shishkova, V. V., & Samura, B. А. (2012) Vliyanie ammonievykh solej N-(3-metil-7-acetilmetil-ksantinil)-8-N-zameschennykh piperaziniya na vynoslivost' krys k fizicheskim nagruzkam [Effects of N-(3-methyl-7-acetylmethylxanthenil)-8-N-substituted piperazinium salts on physical endurance of rats]. Problemy ekolohichnoi ta medychnoi henetyky i klinichnoi imunolohii, 6, 385–391. [in Ukrainian].

Kornienko, V. I. (2013) Issledovanie vliyaniya ammonievykh solej N-(3-metil-7-β-metoksie´tilksantinil)-8-aminoacetata na fizicheskuyu rabotosposobnost' krys [The study of N-(3-methyl-7-β-methoxyxanthenyl)-8-aminoacetate ammonia salts on physical endurance of rats]. Ukrainskyi biofarmatsevtychnyi zhurnal, 1, 19–22. [in Ukrainian].

Kedare, S. B., & Singh, R. P. (2011) Genesis and development of DPPH method of antioxidant assay. J Food Sci Technol, 48, 412–422. doi: 10.1007/s13197-011-0251-1.

Ozgen, M., Reese, R. N., Tulio, A. Z., Scheerens, J. C., & Miller, A. R. (2006) Modified 2,2-Azino-bis-3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic Acid(ABTS). Method to Measure Antioxidant Capacity of Selected Small Fruits and Comparison to Ferric Reducing Antioxidant Power (FRAP) and 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) Methods. J. Agric. Food Chem., 54, 1151–-1157.

Sharma, O. P., & Bhat, T. K. (2009) DPPH antioxidant assay revisited. Food Chemistry, 113, 1202–1205. doi: 10.1016/j.foodchem.2008.08.008.

Szabo, M. R., Iditoiu, C., Chambre, D., & Lupea, A. X. (2007) Improved DPPH Determination for Antioxidant Activity Spectrophotometric Assay. Chem. Pap., 61, 214–216. doi:10.2478/s11696-007-0022-7.

##submission.downloads##

Номер

№ 3 (2016)

Розділ

Експериментальна та клінічна фармакологія

Ліцензія

Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:

  1. Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.  Лицензия Creative Commons
  2. Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
  3. Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).