Протимікробна та протигрибкова активність 2-(1Н-тетразоло-5-іл)анілінів і продуктів їх структурної модифікації

Автор(и)

  • O. M. Antypenko Zaporizhzhia State Medical University,
  • I. M. Vasileva Zaporizhzhia State Medical University,
  • S. I. Kovalenko Zaporizhzhia State Medical University,

DOI:

https://doi.org/10.14739/2409-2932.2016.2.70903

Ключові слова:

заміщені 2-(1Н-тетразоло-5-іл)аніліни, функціональні та анельовані похідні, протимікробні препарати, протигрибкові препарати

Анотація

Практично будь-яка молекула антибіотика може бути інактивована в клітці мікроорганізму шляхом певного механізму резистентності. У зв'язку з цим ефективність кожного антибіотика починає зменшуватись, що зумовлює необхідність синтезу все нових антимікробних препаратів.

Мета роботи – вивчити раніше синтезовані заміщені 2-(1Н-тетразоло-5-іл)аніліни та продукти їх структурної модифікації на протимікробну та протигрибкову активність.

Матеріали та методи. Дослідження біологічної активності здійснювали диско-дифузійним методом на середовищі Мюллера-Хінтона на таких штамах мікроорганізмів: грампозитивні коки (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Enterococcus aeruginosa, E. faecalis ATCC 29212), грамнегативні палички (Pseudomonas aeruginosa ПСС27853, Escherichia coli ATCC 25922), факультативно-анаеробні грамнегативні палички (Klebsiella pneumonia) та гриби (Candida albicans ATCC 885653).

Результати. Дослідження показали, що протигрибкова активність є характерною тільки для S-заміщених тетразоло[1,5-с]хіназолін-(6Н)-5-онів(тіонів). Ріст грампозитивних коків Staphylococcus aureus та Enterococcus faecalis ефективніше затримували 5-(N,N-діалкіламіноетилтіо)-тетразоло[1,5-c]хіназоліни (4.4–4.6). 1-(2-(1Н-тетразоло-5-іл)-R1-феніл)-3-R2-феніл(етил)сечовини (2.1–2.31) виявилися більш селективними щодо Staphylococcus aureus та Enterococcus faecalis. Аналіз взаємозв’язку «структура-активність» засвідчив, що введення галогенів до анілінового фрагмента молекули призводить до посилення активності. Так, сполука 2.3 з флуором затримувала ріст Escherichia coli та Klebsiella pneumonia на 31 мм і 21 мм відповідно. Структури з хлором (2.4) та бромом (2.5) затримували зони росту Pseudomonas aeruginosa на 20 мм і 23 мм відповідно. А наявність у молекулі як трифторметильної групи у фенілуреїдному залишку, так і хлору в аніліновому фрагменті сполуки 2.27 призвела до отримання найбільшої за ефективністю затримки зони росту 25 мм. Серед сполук, що досліджували, тільки 1-(4-метоксифеніл)-2-(тетразоло[1,5-c]хіназолін-5-ілтіо)етан-1-он (4.13) та 1-етил-3-(5-флуоро-2-(1Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина (2.3) негативно впливали на ріст Klebsiella pneumonia (діаметр затримки росту – 11 і 21 мм відповідно).

Висновки. Мікробіологічний скринінг 62 нових заміщених 2-(1Н-тетразоло-5-іл)анілінів, 1-(2-(1Н-тетразоло-5-іл)-R1-феніл)-3-R2-феніл(етил)сечовин, N- та S-заміщених тетразоло[1,5-с]хіназолін-(6Н)-5-онів(тіонів), котрі синтезовано, дав змогу виявити «сполуки-лідери» з антимікробною дією, які перевищують активність часто застосовуваних протимікробних і протигрибкових засобів.

Посилання

Ostrovskii, V. A., Koldobskii, G. I., & Trifonov, R. E. (2008). Tetrazoles. New York: Elsevier Ltd.

Moderhack, D. (1998). Ring Transformations in Tetrazole Chemistry. J. Prakt. Chem., 340, 687–709. 10.1002/prac.19983400802.

Singh, H., Chawla, A. S., Kapoor, V. K., Paul, D., & Malhotra, R. K. (1980). Medicinal Chemistry of Tetrazoles. Progress in Medicinal Chemistry, 17, 151–183. doi: 10.1016/S0079-6468(08)70159-0.

Myznikov, L. V., Hrabalek, A., & Koldobskii, G. I. (2007). Drugs in the tetrazole series. Chem. Heterocycl. Comp., 43(1), 1–9. doi: 10.1007/s10593-007-0001-5.

Yavuz, S., Aydın, Ö., Çete, S., Dişli, A., & Yıldırır. Y. (2009). Synthesis and antimicrobial activity studies of some novel substituted phenylhydrazono-1H-tetrazol-5-yl-acetonitriles. Medicinal Chemistry Research., 19(2), 120–126. doi: 10.1007/s00044-009-9177-9.

Wujec, M., Kosikowska, U., Paneth, P., & Malm, A. (2007). Reaction of Hydrazide of (Tetrazol-5-yl)acetic Acid with Isothiocyanates and Antimicrobial Investigations of Newly-Obtained Compounds. Heterocycles., 71(12), 2617. doi: 10.3987/COM-07-11129.

Dişli, A., Mercan, S., & Yavuz, S. (2013). Synthesis and Antimicrobial Activity of New Pyrimidine Derivatives Incorporating 1H-Tetrazol-5-ylthio Moiety. Journal of Heterocyclic Chemistry., 50(6), 1446–1450. doi: 10.1002/jhet.1585.

Rajasekaran, A., Murugesan, S., & AnandaRajagopal, K. (2006). Antibacterial, antifungal and anticonvulsant evaluation of novel newly synthesized 1-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-1H-benzo[d][1,2,3]triazoles. Arch Pharm Res., 29(7), 535–540.

Salake, A. B., Chothe, A. S., Nilewar, S. S., Khilare, M., Meshram, R. S., Pandey, A. A., & Kathiravan, M. K. (2013). Design, synthesis, and evaluations of antifungal activity of novel phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methanamine derivatives. Journal of Chemical Biology., 7(1), 29–35. doi: 10.1007/s12154-013-0103-8.

Jantova, S., Cipak, L., Slamenová, D., Horváth, V., & Rauko, P. (2003). Induction of cytotoxicity and ssDNA breaks by 9-bromo-5-morpholino-tetrazolo[1,5-c]quinazoline in tumor cells cultured in vitro. Toxicol In Vitro., 17, 457–463. doi: 10.1016/S0887-2333(03)00066-3.

Jantova, S., Stankovský, Š., & Špirková, K. (2004). In vitro antibacterial activity of ten series of substituted quinazolines. Biologia, Bratislava, 59, 741–752.

(2007) Nakaz Ministerstva okhorony Ukrainy «Pro zatverdzhennia metodychnykh vkazivok «Vyznachennia chutlyvosti mikroorhanizmiv do antybakterialnykh preparativ» vid 5 kvitnia 2007 roku №167 [Order Ministry of Ukraine On Approval of guidelines Determination of the sensitivity of microorganisms to antibiotics for April 5, 2007 №167] [in Ukrainian].

Antypenko, L. M., Kovalenko, S. I., Antypenko, O. M., Katsev, A. M., & Achkasova, O. M. (2013). Design and evaluation of novel antimicrobial and anticancer agents among tetrazolo[1,5-c]quinazoline-5-thione S-Derivatives. Sci. Parm. 81, 15–42. doi: 10.3797/scipharm.1208-13.

Antypenko, O. M., Kovalenko, S. I., & Zhernova, G. О. (2016). Search for compounds with hypoglycemic activity in the series of 1-(2-(1H-Tetrazol-5-yl)-R1-Phenyl)-3-R2-phenyl(ethyl)ureas and R1-Tetrazolo[1,5-c]quinazolin-5(6H)-ones. Sci. Parm. 84, 233–254. doi: 10.3797/scipharm.1507-14.

Antypenko, O. M., Kovalenko, S. I., & Karpenko, O. V. (2016). Synthesis and hydrolytic cleavage of tetrazolo[1,5-c]quinazolines. Synthetic Communications, 46(6), 551–555. doi: 10.1080/00397911.2016.1156131.

##submission.downloads##

Номер

№ 2 (2016)

Розділ

Експериментальна та клінічна фармакологія

Ліцензія

Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:

  1. Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.  Лицензия Creative Commons
  2. Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
  3. Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).