Протимікробна та протигрибкова активність 2-(1Н-тетразоло-5-іл)анілінів і продуктів їх структурної модифікації

O. M. Antypenko, I. M. Vasileva, S. I. Kovalenko

Анотація


Практично будь-яка молекула антибіотика може бути інактивована в клітці мікроорганізму шляхом певного механізму резистентності. У зв'язку з цим ефективність кожного антибіотика починає зменшуватись, що зумовлює необхідність синтезу все нових антимікробних препаратів.

Мета роботи – вивчити раніше синтезовані заміщені 2-(1Н-тетразоло-5-іл)аніліни та продукти їх структурної модифікації на протимікробну та протигрибкову активність.

Матеріали та методи. Дослідження біологічної активності здійснювали диско-дифузійним методом на середовищі Мюллера-Хінтона на таких штамах мікроорганізмів: грампозитивні коки (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Enterococcus aeruginosa, E. faecalis ATCC 29212), грамнегативні палички (Pseudomonas aeruginosa ПСС27853, Escherichia coli ATCC 25922), факультативно-анаеробні грамнегативні палички (Klebsiella pneumonia) та гриби (Candida albicans ATCC 885653).

Результати. Дослідження показали, що протигрибкова активність є характерною тільки для S-заміщених тетразоло[1,5-с]хіназолін-(6Н)-5-онів(тіонів). Ріст грампозитивних коків Staphylococcus aureus та Enterococcus faecalis ефективніше затримували 5-(N,N-діалкіламіноетилтіо)-тетразоло[1,5-c]хіназоліни (4.4–4.6). 1-(2-(1Н-тетразоло-5-іл)-R1-феніл)-3-R2-феніл(етил)сечовини (2.1–2.31) виявилися більш селективними щодо Staphylococcus aureus та Enterococcus faecalis. Аналіз взаємозв’язку «структура-активність» засвідчив, що введення галогенів до анілінового фрагмента молекули призводить до посилення активності. Так, сполука 2.3 з флуором затримувала ріст Escherichia coli та Klebsiella pneumonia на 31 мм і 21 мм відповідно. Структури з хлором (2.4) та бромом (2.5) затримували зони росту Pseudomonas aeruginosa на 20 мм і 23 мм відповідно. А наявність у молекулі як трифторметильної групи у фенілуреїдному залишку, так і хлору в аніліновому фрагменті сполуки 2.27 призвела до отримання найбільшої за ефективністю затримки зони росту 25 мм. Серед сполук, що досліджували, тільки 1-(4-метоксифеніл)-2-(тетразоло[1,5-c]хіназолін-5-ілтіо)етан-1-он (4.13) та 1-етил-3-(5-флуоро-2-(1Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина (2.3) негативно впливали на ріст Klebsiella pneumonia (діаметр затримки росту – 11 і 21 мм відповідно).

Висновки. Мікробіологічний скринінг 62 нових заміщених 2-(1Н-тетразоло-5-іл)анілінів, 1-(2-(1Н-тетразоло-5-іл)-R1-феніл)-3-R2-феніл(етил)сечовин, N- та S-заміщених тетразоло[1,5-с]хіназолін-(6Н)-5-онів(тіонів), котрі синтезовано, дав змогу виявити «сполуки-лідери» з антимікробною дією, які перевищують активність часто застосовуваних протимікробних і протигрибкових засобів.


Ключові слова


заміщені 2-(1Н-тетразоло-5-іл)аніліни; функціональні та анельовані похідні; протимікробні препарати; протигрибкові препарати

Повний текст:

PDF

Посилання


Ostrovskii, V. A., Koldobskii, G. I., & Trifonov, R. E. (2008). Tetrazoles. New York: Elsevier Ltd.

Moderhack, D. (1998). Ring Transformations in Tetrazole Chemistry. J. Prakt. Chem., 340, 687–709. 10.1002/prac.19983400802.

Singh, H., Chawla, A. S., Kapoor, V. K., Paul, D., & Malhotra, R. K. (1980). Medicinal Chemistry of Tetrazoles. Progress in Medicinal Chemistry, 17, 151–183. doi: 10.1016/S0079-6468(08)70159-0.

Myznikov, L. V., Hrabalek, A., & Koldobskii, G. I. (2007). Drugs in the tetrazole series. Chem. Heterocycl. Comp., 43(1), 1–9. doi: 10.1007/s10593-007-0001-5.

Yavuz, S., Aydın, Ö., Çete, S., Dişli, A., & Yıldırır. Y. (2009). Synthesis and antimicrobial activity studies of some novel substituted phenylhydrazono-1H-tetrazol-5-yl-acetonitriles. Medicinal Chemistry Research., 19(2), 120–126. doi: 10.1007/s00044-009-9177-9.

Wujec, M., Kosikowska, U., Paneth, P., & Malm, A. (2007). Reaction of Hydrazide of (Tetrazol-5-yl)acetic Acid with Isothiocyanates and Antimicrobial Investigations of Newly-Obtained Compounds. Heterocycles., 71(12), 2617. doi: 10.3987/COM-07-11129.

Dişli, A., Mercan, S., & Yavuz, S. (2013). Synthesis and Antimicrobial Activity of New Pyrimidine Derivatives Incorporating 1H-Tetrazol-5-ylthio Moiety. Journal of Heterocyclic Chemistry., 50(6), 1446–1450. doi: 10.1002/jhet.1585.

Rajasekaran, A., Murugesan, S., & AnandaRajagopal, K. (2006). Antibacterial, antifungal and anticonvulsant evaluation of novel newly synthesized 1-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-1H-benzo[d][1,2,3]triazoles. Arch Pharm Res., 29(7), 535–540.

Salake, A. B., Chothe, A. S., Nilewar, S. S., Khilare, M., Meshram, R. S., Pandey, A. A., & Kathiravan, M. K. (2013). Design, synthesis, and evaluations of antifungal activity of novel phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methanamine derivatives. Journal of Chemical Biology., 7(1), 29–35. doi: 10.1007/s12154-013-0103-8.

Jantova, S., Cipak, L., Slamenová, D., Horváth, V., & Rauko, P. (2003). Induction of cytotoxicity and ssDNA breaks by 9-bromo-5-morpholino-tetrazolo[1,5-c]quinazoline in tumor cells cultured in vitro. Toxicol In Vitro., 17, 457–463. doi: 10.1016/S0887-2333(03)00066-3.

Jantova, S., Stankovský, Š., & Špirková, K. (2004). In vitro antibacterial activity of ten series of substituted quinazolines. Biologia, Bratislava, 59, 741–752.

(2007) Nakaz Ministerstva okhorony Ukrainy «Pro zatverdzhennia metodychnykh vkazivok «Vyznachennia chutlyvosti mikroorhanizmiv do antybakterialnykh preparativ» vid 5 kvitnia 2007 roku №167 [Order Ministry of Ukraine On Approval of guidelines Determination of the sensitivity of microorganisms to antibiotics for April 5, 2007 №167] [in Ukrainian].

Antypenko, L. M., Kovalenko, S. I., Antypenko, O. M., Katsev, A. M., & Achkasova, O. M. (2013). Design and evaluation of novel antimicrobial and anticancer agents among tetrazolo[1,5-c]quinazoline-5-thione S-Derivatives. Sci. Parm. 81, 15–42. doi: 10.3797/scipharm.1208-13.

Antypenko, O. M., Kovalenko, S. I., & Zhernova, G. О. (2016). Search for compounds with hypoglycemic activity in the series of 1-(2-(1H-Tetrazol-5-yl)-R1-Phenyl)-3-R2-phenyl(ethyl)ureas and R1-Tetrazolo[1,5-c]quinazolin-5(6H)-ones. Sci. Parm. 84, 233–254. doi: 10.3797/scipharm.1507-14.

Antypenko, O. M., Kovalenko, S. I., & Karpenko, O. V. (2016). Synthesis and hydrolytic cleavage of tetrazolo[1,5-c]quinazolines. Synthetic Communications, 46(6), 551–555. doi: 10.1080/00397911.2016.1156131.




DOI: https://doi.org/10.14739/2409-2932.2016.2.70903

Посилання

  • Поки немає зовнішніх посилань.


Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики  Лицензия Creative Commons
Запорізький державний медичний університет