Гетероциклізація на основі N-(R-гідразин-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбоксамідів: функціоналізовані азоли та їхня протимікробна активність
DOI:
https://doi.org/10.14739/2409-2932.2022.1.252037Ключові слова:
N-(ацилгідразин-1-карбонотіоіл)циклоалкан-карбоксаміди, гетероциклізація, 1,3,4-тіадіазоли, 1,2,4-тріазоли, протимікробна активністьАнотація
Синтез і структурна модифікація азолів залишається актуальним напрямом медичної хімії та дає можливість отримати нові сполуки з широким спектром біологічної активності. Серед чималої кількості азолів особливу увагу привертають 1,3,4-тіадіазоли та 1,2,4-тріазоли, серед них – відомі лікарські засоби, ларвіциди, інсектициди, рістрегулятори тощо. Незважаючи на те, що гетероциклізації функціональних заміщених гідразину для їхнього синтезу добре досліджені, N-(R-гідразин-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбокаміди і сьогодні залишаються реагентами з нерозкритим потенціалом. Ба більше, введення ліпофільних «фармакофорних» фрагментів (циклоалкани) у структуру 1,3,4-тіадіазолів та 1,2,4-тріазолів – перспективний напрям їхньої модифікації, забезпечуватиме додаткові міжмолекулярні взаємодії з ензимами і, можливо, призводитиме до посилення або зміни вектора біологічної активності. Отже, синтез нових похідних цього класу сполук і вивчення їхніх антибактеріальних властивостей залишається актуальною проблемою медичної та органічної хімії.
Мета роботи – дослідити гетероциклізацію N-(R-гідразин-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбоксамідів, встановити структуру та антибактеріальну активність синтезованих сполук.
Матеріали та методи. Методики органічного синтезу, фізичні та фізико-хімічні методи аналізу органічних сполук (ЯМР 1Н-спектроскопія, хромато-мас-спектрометрія, елементний аналіз). Протимікробну активність синтезованих сполук досліджували згідно з загальноприйнятим методом до стандартних штамів мікроорганізмів і грибків.
Результати. Дослідили особливості гетероциклізації N-(R-гідразин-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбоксамідів і з’ясували фактори, що впливають на цю реакцію. Показано, що зазначені сполуки за умов реакції гетероциклізації в концентрованих мінеральних кислотах утворюють 5-R-2-аміно-1,3,4-тіадіазоли, тобто проміжний інтермедіат зазнає додаткового гідролізу з відщепленням циклоалканкарбоксильного фрагмента. Запропоновані альтернативні методи синтезу 5-R-2-аміно-1,3,4-тіадіазолів. Уперше синтезували оригінальні 4-циклоалканкарбоніл-3-(аміно-,фенілоксо-(тіо)метил-1,5-дигідро-4H-1,2,4-тріазол-5-тіони тривалим нагріванням відповідних дизаміщених тіосемикарбазидів. Розширити цю реакцію на інші діацилтіосемікарбазиди не вдалося, останні зазнають гетероциклізації у присутності натрій гідроксиду з утворенням відомих 5-R-2,4-дигідро-3H-1,2,4-тріазол-3-тіонів. Досліджені та проаналізовані 1Н ЯМР-спектри, встановлені закономірності розщеплення характеристичних протонів у функціоналізованих азолів. Мікробіологічний скринінг показав, що 5-R-2-аміно-1,3,4-тіадіазоли, 4-циклоалканкарбоніл-3-(аміно-,фенілоксо-(тіо)метил-1,5-дигідро-4H-1,2,4-тріазол-5-тіони та 5-R-2,4-дигідро-3H-1,2,4-тріазол-3-тіон є менш ефективними антибактеріальними та протигрибковими агентами (MIC 100–200 мкг/мл) порівняно з N-(R-гідразин-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбоксамідами (MIC 3.125–200 мкг/мл).
Висновки. Встановили, що N-(R-гідразин-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбокаміди залежно від умов проведення гетероциклізації утворюють 5-R-2-аміно-1,3,4-тіадіазоли, 3-(фенілоксо-(тіо)метил-1,5-дигідро-4H-1,2,4-тріазол-5-тіони або 5-R-2,4-дигідро-3H-1,2,4-тріазол-3-тіони. Показали, що синтезовані азоли – менш ефективні протимікробні та протигрибкові агенти порівняно з N-(R-гідразин-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбоксамідами.
Посилання
Bedane, K. G., Singh, G. S. (2015). Reactivity and diverse synthetic applications of acyl isothiocyanates. ARKIVOC, 206-245. http://dx.doi.org/10.3998/ark.5550190.p009.052
Moharana, A. K., Dash, R. N., & Subudhi, B. B. (2020). Thiosemicarbazides: Updates on Antivirals Strategy. Mini reviews in medicinal chemistry, 20(20), 2135-2152. https://doi.org/10.2174/1389557520666200818212408
Metwally, M. A., Bondock, S., El-Azap, H., & Kandeel, E. E. M. (2011). Thiosemicarbazides: Synthesis and reactions. Journal of Sulfur Chemistry, 32(5), 489-519. https://doi.org/10.1080/17415993.2011.601869
Vincent-Rocan, J. F., & Beauchemin, A. M. (2016). N-Isocyanates, N-Isothiocyanates and Their Masked/Blocked Derivatives: Synthesis and Reactivity. Synthesis, 48(21), 3625-3645. https://doi.org/10.1055/s-0036-1588066
Nora De Souza, M. V. (2005). Synthesis and biological activity of natural thiazoles: An important class of heterocyclic compounds. Journal of Sulfur Chemistry, 26(4-5), 429-449. https://doi.org/10.1080/17415990500322792
Jain A. K., Sharma S., Vaidya A., Ravichandran V., & Agrawal, R. K. (2013). 1,3,4-Thiadiazole and its Derivatives: A Review on Recent Progress in Biological Activities. Chemical Biology & Drug Design, 81(5), 557-576. https://doi.org/10.1111/cbdd.12125
Hu Y., Li C.-Y., Wang X.-M., Yang Y.-H., Zhu H.-L. (2014). 1,3,4-Thiadiazole: Synthesis, Reactions, and Applications in Medicinal Agricultural and Materials Chemistry. Chemical Reviews, 114(10), 5572-5610. https://doi.org/10.1021/cr400131u
Sukinah, H. A., & Abdelwahed, R. S. (2020). Review of the synthesis and biological activity of thiazoles, Synthetic Communications, 51(5), 670-700. https://doi.org/10.1080/00397911.2020.1854787
Sahiba, N., Sethiya, A., Soni, J., Agarwal, D. K., & Agarwal, S. (2020). Saturated Five-Membered Thiazolidines and Their Derivatives: From Synthesis to Biological Applications. Topics in Current Chemistry, 378, 34. https://doi.org/10.1007/s41061-020-0298-4
Sathish Kumar, S., & P. Kavitha, H. (2013). Synthesis and Biological Applications of Triazole Derivatives – A Review. Mini-Reviews in Organic Chemistry, 10(1), 40-65. https://doi.org/10.2174/1570193x11310010004
Maddila, S., Pagadala, R., & Jonnalagadda, S. (2013). 1,2,4-Triazoles: A Review of Synthetic Approaches and the Biological Activity. Letters in Organic Chemistry, 10(10), 693-714. https://doi.org/10.2174/157017861010131126115448
Gümüş, M., Yakan, M., & Koca, İ. (2019). Recent advances of thiazole hybrids in biological applications. Future Medicinal Chemistry, 11(15), 1979-1998. https://doi.org/10.4155/fmc-2018-0196.
Matysiak, J. (2015). Biological and pharmacological activities of 1,3,4-thiadiazole based compounds. Mini reviews in medicinal chemistry, 15(9), 762-775. https://doi.org/10.2174/1389557515666150519104057
Sahu, J. K., Ganguly, S., & Kaushik, A. (2013). Triazoles: a valuable insight into recent developments and biological activities. Chinese journal of natural medicines, 11(5), 456-465. https://doi.org/10.1016/S1875-5364(13)60084-9
DrugBank Online : [database]. https://go.drugbank.com/drugs
Antypenko, L., Meyer, F., Kholodniak, O., Sadykova, Z., Jirásková, T., Troianova, A., Buhaiova, V., Cao, S., Kovalenko, S., Garbe, L. A., & Steffens, K. G. (2019). Novel acyl thiourea derivatives: Synthesis, antifungal activity, gene toxicity, drug-like and molecular docking screening. Archiv der Pharmazie, 352(2), e1800275. https://doi.org/10.1002/ardp.201800275
Kholodniak, O. V., Sokolova, K. V., Kovalenko, S. I., & Pidpletnya, O. A. (2020). Directed search for compounds that affect the excretory function of rat kidneys, among new cycloalkylcarbonyl thioureas and thiosemicarbazides derivatives. Medychna ta klinichna khimiia - Medical and Clinical Chemistry, (2), 5-16. https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2020.v.i2.11351
Kholodniak, O. V., Stavytskyi, V. V., Kazunin, M. S., Bukhtiayrova, N. V., Berest, G. G., Belenichev, I. F., & Kovalenko, S. I. (2021). Design, synthesis and anticonvulsant activity of new Diacylthiosemicarbazides. Biopolymers and Cell, 37(2), 125-142. https://doi.org/10.7124/bc.000A46
Clinical and Laboratory Standards Institute. (2006). Performance standards for antimicrobial disk susceptibility tests, (9th ed) CLSI standard M2-A9. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute.
Barbosa, G. A. D., & de Aguiar, A. P. (2019). Synthesis of 1,3,4-Thiadiazole Derivatives and Microbiological Activities: A Review. Revista Virtual de Química, 11(3), 806-848. https://doi.org/10.21577/1984-6835.20190058
Baranac-Stojanović, M., & Stojanović, M. (2013). 1H NMR chemical shifts of cyclopropane and cyclobutane: a theoretical study. The Journal of organic chemistry, 78(4), 1504-1507. https://doi.org/10.1021/jo3025863
Breitmaier E. (2002). Structure elucidation by NMR in organic chemistry: a practical guide (3rd ed). Wiley. https://doi.org/10.1002/0470853069
##submission.downloads##
Опубліковано
Номер
Розділ
Ліцензія
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:- Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
