Гетероциклізація на основі N-(R-гідразин-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбоксамідів: функціоналізовані азоли та їхня протимікробна активність

Автор(и)

DOI:

https://doi.org/10.14739/2409-2932.2022.1.252037

Ключові слова:

N-(ацилгідразин-1-карбонотіоіл)циклоалкан-карбоксаміди, гетероциклізація, 1,3,4-тіадіазоли, 1,2,4-тріазоли, протимікробна активність

Анотація

Синтез і структурна модифікація азолів залишається актуальним напрямом медичної хімії та дає можливість отримати нові сполуки з широким спектром біологічної активності. Серед чималої кількості азолів особливу увагу привертають 1,3,4-тіадіазоли та 1,2,4-тріазоли, серед них – відомі лікарські засоби, ларвіциди, інсектициди, рістрегулятори тощо. Незважаючи на те, що гетероциклізації функціональних заміщених гідразину для їхнього синтезу добре досліджені, N-(R-гідразин-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбокаміди і сьогодні залишаються реагентами з нерозкритим потенціалом. Ба більше, введення ліпофільних «фармакофорних» фрагментів (циклоалкани) у структуру 1,3,4-тіадіазолів та 1,2,4-тріазолів – перспективний напрям їхньої модифікації, забезпечуватиме додаткові міжмолекулярні взаємодії з ензимами і, можливо, призводитиме до посилення або зміни вектора біологічної активності. Отже, синтез нових похідних цього класу сполук і вивчення їхніх антибактеріальних властивостей залишається актуальною проблемою медичної та органічної хімії.

Мета роботи – дослідити гетероциклізацію N-(R-гідразин-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбоксамідів, встановити структуру та антибактеріальну активність синтезованих сполук.

Матеріали та методи. Методики органічного синтезу, фізичні та фізико-хімічні методи аналізу органічних сполук (ЯМР 1Н-спектроскопія, хромато-мас-спектрометрія, елементний аналіз). Протимікробну активність синтезованих сполук досліджували згідно з загальноприйнятим методом до стандартних штамів мікроорганізмів і грибків.

Результати. Дослідили особливості гетероциклізації N-(R-гідразин-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбоксамідів і з’ясували фактори, що впливають на цю реакцію. Показано, що зазначені сполуки за умов реакції гетероциклізації в концентрованих мінеральних кислотах утворюють 5-R-2-аміно-1,3,4-тіадіазоли, тобто проміжний інтермедіат зазнає додаткового гідролізу з відщепленням циклоалканкарбоксильного фрагмента. Запропоновані альтернативні методи синтезу 5-R-2-аміно-1,3,4-тіадіазолів. Уперше синтезували оригінальні 4-циклоалканкарбоніл-3-(аміно-,фенілоксо-(тіо)метил-1,5-дигідро-4H-1,2,4-тріазол-5-тіони тривалим нагріванням відповідних дизаміщених тіосемикарбазидів. Розширити цю реакцію на інші діацилтіосемікарбазиди не вдалося, останні зазнають гетероциклізації у присутності натрій гідроксиду з утворенням відомих 5-R-2,4-дигідро-3H-1,2,4-тріазол-3-тіонів. Досліджені та проаналізовані 1Н ЯМР-спектри, встановлені закономірності розщеплення характеристичних протонів у функціоналізованих азолів. Мікробіологічний скринінг показав, що 5-R-2-аміно-1,3,4-тіадіазоли, 4-циклоалканкарбоніл-3-(аміно-,фенілоксо-(тіо)метил-1,5-дигідро-4H-1,2,4-тріазол-5-тіони та 5-R-2,4-дигідро-3H-1,2,4-тріазол-3-тіон є менш ефективними антибактеріальними та протигрибковими агентами (MIC 100–200 мкг/мл) порівняно з N-(R-гідразин-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбоксамідами (MIC 3.125–200 мкг/мл).

Висновки. Встановили, що N-(R-гідразин-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбокаміди залежно від умов проведення гетероциклізації утворюють 5-R-2-аміно-1,3,4-тіадіазоли, 3-(фенілоксо-(тіо)метил-1,5-дигідро-4H-1,2,4-тріазол-5-тіони або 5-R-2,4-дигідро-3H-1,2,4-тріазол-3-тіони. Показали, що синтезовані азоли – менш ефективні протимікробні та протигрибкові агенти порівняно з N-(R-гідразин-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбоксамідами.

Біографії авторів

О. В. Холодняк, Запорізький державний медичний університет, Україна

PhD, асистентка каф. органічної і біоорганічної хімії

Ю. В. Шубіна, Запорізький державний медичний університет, Україна

канд. фарм. наук, старший викладач каф. органічної і біоорганічної хімії

С. І. Коваленко, Запорізький державний медичний університет, Україна

д-р фарм. наук, професор, зав. каф. органічної і біоорганічної хімії

Посилання

Bedane, K. G., Singh, G. S. (2015). Reactivity and diverse synthetic applications of acyl isothiocyanates. ARKIVOC, 206-245. http://dx.doi.org/10.3998/ark.5550190.p009.052

Moharana, A. K., Dash, R. N., & Subudhi, B. B. (2020). Thiosemicarbazides: Updates on Antivirals Strategy. Mini reviews in medicinal chemistry, 20(20), 2135-2152. https://doi.org/10.2174/1389557520666200818212408

Metwally, M. A., Bondock, S., El-Azap, H., & Kandeel, E. E. M. (2011). Thiosemicarbazides: Synthesis and reactions. Journal of Sulfur Chemistry, 32(5), 489-519. https://doi.org/10.1080/17415993.2011.601869

Vincent-Rocan, J. F., & Beauchemin, A. M. (2016). N-Isocyanates, N-Isothiocyanates and Their Masked/Blocked Derivatives: Synthesis and Reactivity. Synthesis, 48(21), 3625-3645. https://doi.org/10.1055/s-0036-1588066

Nora De Souza, M. V. (2005). Synthesis and biological activity of natural thiazoles: An important class of heterocyclic compounds. Journal of Sulfur Chemistry, 26(4-5), 429-449. https://doi.org/10.1080/17415990500322792

Jain A. K., Sharma S., Vaidya A., Ravichandran V., & Agrawal, R. K. (2013). 1,3,4-Thiadiazole and its Derivatives: A Review on Recent Progress in Biological Activities. Chemical Biology & Drug Design, 81(5), 557-576. https://doi.org/10.1111/cbdd.12125

Hu Y., Li C.-Y., Wang X.-M., Yang Y.-H., Zhu H.-L. (2014). 1,3,4-Thiadiazole: Synthesis, Reactions, and Applications in Medicinal Agricultural and Materials Chemistry. Chemical Reviews, 114(10), 5572-5610. https://doi.org/10.1021/cr400131u

Sukinah, H. A., & Abdelwahed, R. S. (2020). Review of the synthesis and biological activity of thiazoles, Synthetic Communications, 51(5), 670-700. https://doi.org/10.1080/00397911.2020.1854787

Sahiba, N., Sethiya, A., Soni, J., Agarwal, D. K., & Agarwal, S. (2020). Saturated Five-Membered Thiazolidines and Their Derivatives: From Synthesis to Biological Applications. Topics in Current Chemistry, 378, 34. https://doi.org/10.1007/s41061-020-0298-4

Sathish Kumar, S., & P. Kavitha, H. (2013). Synthesis and Biological Applications of Triazole Derivatives – A Review. Mini-Reviews in Organic Chemistry, 10(1), 40-65. https://doi.org/10.2174/1570193x11310010004

Maddila, S., Pagadala, R., & Jonnalagadda, S. (2013). 1,2,4-Triazoles: A Review of Synthetic Approaches and the Biological Activity. Letters in Organic Chemistry, 10(10), 693-714. https://doi.org/10.2174/157017861010131126115448

Gümüş, M., Yakan, M., & Koca, İ. (2019). Recent advances of thiazole hybrids in biological applications. Future Medicinal Chemistry, 11(15), 1979-1998. https://doi.org/10.4155/fmc-2018-0196.

Matysiak, J. (2015). Biological and pharmacological activities of 1,3,4-thiadiazole based compounds. Mini reviews in medicinal chemistry, 15(9), 762-775. https://doi.org/10.2174/1389557515666150519104057

Sahu, J. K., Ganguly, S., & Kaushik, A. (2013). Triazoles: a valuable insight into recent developments and biological activities. Chinese journal of natural medicines, 11(5), 456-465. https://doi.org/10.1016/S1875-5364(13)60084-9

DrugBank Online : [database]. https://go.drugbank.com/drugs

Antypenko, L., Meyer, F., Kholodniak, O., Sadykova, Z., Jirásková, T., Troianova, A., Buhaiova, V., Cao, S., Kovalenko, S., Garbe, L. A., & Steffens, K. G. (2019). Novel acyl thiourea derivatives: Synthesis, antifungal activity, gene toxicity, drug-like and molecular docking screening. Archiv der Pharmazie, 352(2), e1800275. https://doi.org/10.1002/ardp.201800275

Kholodniak, O. V., Sokolova, K. V., Kovalenko, S. I., & Pidpletnya, O. A. (2020). Directed search for compounds that affect the excretory function of rat kidneys, among new cycloalkylcarbonyl thioureas and thiosemicarbazides derivatives. Medychna ta klinichna khimiia - Medical and Clinical Chemistry, (2), 5-16. https://doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2020.v.i2.11351

Kholodniak, O. V., Stavytskyi, V. V., Kazunin, M. S., Bukhtiayrova, N. V., Berest, G. G., Belenichev, I. F., & Kovalenko, S. I. (2021). Design, synthesis and anticonvulsant activity of new Diacylthiosemicarbazides. Biopolymers and Cell, 37(2), 125-142. https://doi.org/10.7124/bc.000A46

Clinical and Laboratory Standards Institute. (2006). Performance standards for antimicrobial disk susceptibility tests, (9th ed) CLSI standard M2-A9. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute.

Barbosa, G. A. D., & de Aguiar, A. P. (2019). Synthesis of 1,3,4-Thiadiazole Derivatives and Microbiological Activities: A Review. Revista Virtual de Química, 11(3), 806-848. https://doi.org/10.21577/1984-6835.20190058

Baranac-Stojanović, M., & Stojanović, M. (2013). 1H NMR chemical shifts of cyclopropane and cyclobutane: a theoretical study. The Journal of organic chemistry, 78(4), 1504-1507. https://doi.org/10.1021/jo3025863

Breitmaier E. (2002). Structure elucidation by NMR in organic chemistry: a practical guide (3rd ed). Wiley. https://doi.org/10.1002/0470853069

##submission.downloads##

Опубліковано

2022-03-15

Номер

Розділ

Оригінальні дослідження