DOI: https://doi.org/10.14739/2409-2932.2020.2.207064

Синтез нових алкіл похідних N(1)-(2’-бромо-1’,1’-дифлуоро-2’-хлорое­тил)урацилу з потенційною протипухлинною активністю

O. V. Velchynska

Анотація


 

Під час цілеспрямованого пошуку активних субстанцій серед піримідинів з ароматичними властивостями використовують найпоширеніші шляхи їхньої хімічної модифікації, як-от реакції електрофільного та нуклеофільного заміщення. Антиметаболіти піримідинового обміну як преформовані сполуки в низці біосинтетичних процесів, які гальмують пухлинний ріст, є одним з об’єктів найуспішніших і найбільш перспективних напрямів пошуку високоефективних протипухлинних засобів.

Мета роботи – вивчення реакційної здатності сполуки N(1)-(2’-бромо-1’,1’-дифлуоро-2’-хлороетил)урацилу до реакцій алкілування з алкілуючими агентами різної хімічної будови для розширення кола її оригінальних похідних із потенційною біологічною активністю.

Матеріали та методи. Дослідження виконали, застосовуючи методи органічного синтезу, фізичні та інструментальні методи аналізу органічних сполук (1Н-ЯМР-спектроскопія, газорідинна хроматографія з УФ-детектуванням, ІЧ-спектрометрія, елементний аналіз).

Результати. Синтезували нові алкіл похідні N(1)-(2’-бромо-1’,1’-дифлуоро-2’-хлороетил)урацилу з потенційною протипухлинною активністю, які отримані на основі N(1)-(2’-бромо-1’,1’-дифлуоро-2’-хлороетил)урацилу та алкілуючих агентів різної хімічної будови: йодистий метил, диметилсульфат у лужному середовищі, етилен, ацетилен, етиленоксид. Встановили, що алкілування йодистим метилом або диметилсульфатом у лужному середовищі призводить до утворення продуктів заміщення за атомом Карбону С(5). Реакції алкілування етиленом, ацетиленом, етиленоксидом мають аналогічний перебіг. Напрям алкілування підтверджено даними 1Н-ЯМР-спектроскопії. Раніше встановили, що структурні аналоги синтезованих сполук можна успішно використовувати для створення молекулярних сумішей з бактерійними лектинами 102 та 668 як найбільш активними продуцентами позаклітинних лектинів. Наприклад, біс-похідна N(1)-(2’-бромо-1’,1’-дифлуоро-2’-хлороетил)урацилу у складі молекулярної суміші з бактерійним лектином 102, який є неактивною компонентою на лімфосаркомі Плісса, проявляє протипухлинний ефект до 48,0 % на цьому штамі пухлини. При заміні у складі молекулярної суміші лектинової компоненти, а саме лектину 102 на лектин 668, на лімфосаркомі Плісса зареєстрували більший процент гальмування росту пухлини: відсоток гальмування росту пухлини змінився з 48,0 до 50,0 при дозі 24,0 мг/кг (препарат порівняння 5-ФУ: гальмування росту лімфосаркоми Плісса – 55,0 %).

Висновки. Синтезовані похідні вихідного N(1)-(1’,1’-дифлуоро-2’-бромо-2’-хлороетил)урацилу дадуть можливість розширити коло об’єктів для пошуку оригінальних біологічно активних речовин із потенційною протипухлинною активністю, яка обґрунтовано прогнозується внаслідок наявності в синтезованих молекулах відповідних фармакофорів та отримання позитивних результатів щодо протипухлинної активності у попередньо синтезованих структурних аналогів вихідної хімічної сполуки.


Ключові слова


урацил; алкілування; електрофільне заміщення; протипухлинна активність; лімфосаркома Плісса

Повний текст:

PDF

Посилання


Bernier, J. L., Henichart, J. P., Warin, V., Trentesaux, Ch., & Jardillier, J. C. (1985). 5-Cinnamoyl-6-aminouracil derivatives as novel anticancer agents. Synthesis, biological evaluation, and structure-activity relationships. Journal of Medicinal Chemistry, 28(4), 497-502. https://doi.org/10.1021/jm00382a020

Mang, Z. L., Zhou, S. X., Wang, X. W., Wang, H. T., Chen, Y. L., & Liu, J. Y. (2006). Tetra-n-butylammonium hydroxide: an efficient cata­lyst for N-alkylation of pyrimidines and purines. Chemical Research in Chinese Universities, 22(4), 451-454. https://doi.org/10.1016/s1005-9040(06)60140-2

Lozinsky, M. O. & Ilchenko, A. Ya. (2009). Khimiia heterotsyklichnykh spoluk v Instytuti orhanichnoi khimii NAN Ukrainy [Chemistry of Heterocyclic Compounds at Institute of Organic Chemistry Ukrainian National Academy of Sciences]. Zhurnal orhanichnoi ta farmatsevtychnoi khimii, 7(2), 3-17. [in Ukrainian].

Khutova, B. M., KIyuchko, S. V., Prikazchikova, L. P., Gak, A. A., & Brovarets, V. S. (2009). Vzaimodeistvie N-amidoalkil’nykh proizvodnykh uratsila i 5-ftoruratsila s khloristym tionilom [The interaction of N-amidoalkyl derivatives of uracyl and 5-fluorouracyl with thionil chloride]. Zhurnal orhanichnoi ta farmatsevtychnoi khimii, 7(4), 51-54. [in Russian].

Soltani Rad, M. N., & Soleimani, F. (2016). One-pot protocol for N-alkylation of purine, pyrimidine and azole derivatives via alcohols using Ph3P/I2: simple route for carboacyclic nucleoside synthesis. Tetrahedron, 72(32), 4947-4953. https://doi.org/10.1016/j.tet.2016.06.069

Takahata, H., Nakajima, T., & Yamazaki, T. (2004). Bicyclic reagents and its reactions. Synthesis Communications, 10(5), 519-532.

Elguero, J., Marzin, C., Katritzky, A. R., & Linda, P. (2003). The tautomerism of heterocycles. NY: Academic Press.

Velchynska, O. V., Sharykina, N. I. Kovalenko, E. O., & Vilchyn­ska V. V. (2008). Poshuk zasobiv likuvannia pukhlynnoi khvoroby sered novykh potentsiinykh antymetabolitiv – BIS-pokhidnykh benzimidazolu ta imidazolu, yikh molekuliarnykh kompleksiv z bakteriinymy lektynamy [Finding tumors for Tumor disease among new potential antimetabolites – bis-derivatives of benzimidazole and imidazole, their molecular complexes with bacterial lectins]. Naukovi zapysky Ternopilskoho natsionalnoho pedahohichnoho universytetu im. V. Hnatyuka. Seriia: Biolohiia, (4), 80-86. [in Ukrainian].

Welchinskaya, H. V., Piecuszak, B., Kovalenko, E. A., Sharykina, N. I., Get-man, K. I., & Podgorsky, V. S. (2003). Biological activity of bacterial lectins and their molecular complexes with heterocyclic bis-adducts. Mikrobiolohichnyi zhurnal (Kiev, Ukraine : 1993), 65(5), 20-25.

Nizhenkovska, I., Gorchakova, N., Zaychenko, G., & Narokha, V. (2018). Uracil as the basis for medication creation. Current Topics in Pharmacology, 22, 19-26.

Nizhenkovska, I. (2015). The Influence of a New Uracil Derivative Carbicyl on Myocardium Bioenergetic Processes. American Journal of Clinical and Ex-perimental Medicine, 3(4), 162-166. https://doi.org/10.11648/j.ajcem.20150304.16

Welchinskaya, H. V., Kuzmenko, I. I., Kudryavtseva, I. G., Sharikina, N. I., Ko-valenko, E. A., & Podgorsky, V. S. (1999). New molecular complexes of heterocyclic bis-adducts with bacterial lectins: Synthesis and structure-activity relationship studies. In International Journal of Biological Macromolecules (Vol. 26, pp. 243–248). https://doi.org/10.1016/S0141-8130(99)00089-6

Welchinska, O. V. (2015). Vyvchennia mozhlyvosti likuvannia limfosarkomy Plisa khimiko-biolohichnym adduktom 1,1-bis-[5-bromopirydyn-2’,4’-dion-1’-il]-2-bromo-2-khloroetylenu y bakteri-ynoho lektynu [Study of the use possibility of the chemical-biological adduct of the 1,1-bis-[5-bromopyrimidine-2’,4’-diono-1’-il]-2-bromo-2’-chloroethylene and bacterial lectin for the treatment of the Pliss’ lymphosarcoma]. Zaporozhye Medical Journal, 2(89), 53-56. [in Ukrainian]. https://doi.org/10.14739/2310-1210.2015.2.42048

Blokhin, N. N., & Perevodchikova, N. I. (1984). Khimioterapiya opu­kholevykh zabolevanii [Chemical therapy of cancer illness]. Moscow: Meditsina. [in Russian].

Moskalenko, V. F., Nizhenkovskaya, I. V., & Velchinskaya, O. V. (2011). Formuvannia profesiinoi kompetentnosti maibutnioho farmatsevta v umovakh kredytno-modulnoi systemy osvity [Formation of professional competence of the future pharmacist in the conditions of credit-modular system of education]. Novi napriamky vprovadzhennia kredytno-modulnoi systemy orhanizatsii navchalnoho protsesu u vyshchykh medychnykh i farmatsevtychnomu navchalnykh zakladakh Ukrainy III-IV rivniv akredytatsii. Materials of Scientific and Practical Conference (pp. 117-118). Ternopil: TDMU. [in Ukrainian].




Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики  Лицензия Creative Commons
Запорізький державний медичний університет