DOI: https://doi.org/10.14739/2409-2932.2020.1.198175

Прогноз біологічної активності похідних спірохіназолонів як інгібіторів протеїнкіназ FGFR1 і СК2

O. K. Farat, S. A. Varenychenko, V. I. Markov

Анотація


 

Мета роботи – пошук інгібіторів протеїнкіназ FGFR1 і СК2 серед похідних спірохіназолонів за допомогою рецепторно-орієнтованого віртуального скринінгу та біохімічного тестування in vitro, використовуючи кіназний домен СК2 людини.

Матеріали та методи. Докінг виконали в АТФ-зв’язувальні сайти протеїнкіназ СK2 та FGFR1 за допомогою програми Autodock4. Інгібувальну активність досліджуваних сполук щодо протеїнкінази СК2 визначали за включенням фосфатної групи, що містить радіоактивний 32Р, у пептидний субстрат при його фосфорилюванні кіназою за наявності γ-32P-АТФ.

Результати. Результати тестування серед обраних сполук показали, що при їх додаванні в концентрації IC50 10 µM залишкова активність протеїнкінази становить понад 45 %.

Висновки. Результати аналізу показників LogP і LogS дають змогу зробити висновок, що оптимізацію похідних спірохіназолонів потрібно здійснювати в напрямі збільшення гідрофобності цих сполук.


Ключові слова


похідні спірохіназолонів; інгібітори протеїнкіназ; рецепторно-орієнтований віртуальний скринінг; біохімічні процеси; in vitro методи

Повний текст:

PDF (English)

Посилання


Hernandez, D. C., & Vyas, P. (2019). Oncogenic Drivers and Development. Cancer Discovery, 9(12), 1653-1655. https://doi.org/10.1158/2159-8290.cd-19-1082

Obeng, E. A., Stewart, C., & Abdel-Wahab, O. (2019). Altered RNA Processing in Cancer Pathogenesis and Therapy. Cancer Discovery, 9(11), 1493-1510. https://doi.org/10.1158/2159-8290.cd-19-0399

Xu, C. C., Li, W. L., Qiu, P. H., Xia, Y. Q., Du, X. J., Wang, F., … Li, X. K. (2015). The therapeutic potential of a novel non-ATP-competitive fibroblast growth factor receptor 1 inhibitor on gastric cancer. Anti-Cancer Drugs, 26(4), 379-387. https://doi.org/10.1097/cad.0000000000000195

Chua, M. M. J., Ortega, C. E., Sheikh, A., Lee, M., Abdul-Rassoul, H., Hartshorn, K. L., & Dominguez, I. (2017). CK2 in Cancer: Cellular and Biochemical Mechanisms and Potential Therapeutic Target. Pharmaceuticals, 10(1), Article Unsp 18. https://doi.org/10.3390/ph10010018

Andre, F., Arnedos, M., Baras, A. S., Baselga, J., Bedard, P. L., Berger, M. F., … Consortium, A. P. G. (2017). AACR Project GENIE: Powering Precision Medicine through an International Consortium. Cancer Discovery, 7(8), 818-831. https://doi.org/10.1158/2159-8290.cd-17-0151

Trembley, J. H., Wu, J. J., Unger, G. M., Kren, B. T., & Ahmed, K. (2013). CK2 suppression of apoptosis and its implication in cancer biology and therapy. Protein kinase CK2 (pp. 319-343) https://doi.org/10.1002/9781118482490.ch12

Ahmed, K., Davis, A. T., Wang, H. M., Faust, R. A., Yu, S. H., & Tawfic, S. (2000). Significance of protein kinase CK2 nuclear signaling in neoplasia. Journal of Cellular Biochemistry, 130-135.

Litchfield, D. W. (2003). Protein kinase CK2: structure, regulation and role in cellular decisions of life and death. Biochemical Journal, 369, 1-15. https://doi.org/10.1042/bj20021469

Ahmad, K. A., Wang, G. X., Unger, G., Slaton, J., & Ahmed, K. (2008). Protein kinase CK2-A key suppressor of apoptosis. Advances in Enzyme Regulation, Vol 48, 48, 179-187. https://doi.org/10.1016/j.advenzreg.2008.04.002

Filhol, O., Deshiere, A., & Cochet, C. (2013). Role of CK2 in the control of cell plasticity in breast carcinoma progression. Protein kinase CK2 (pp. 363-382) https://doi.org/10.1002/9781118482490.ch14

Montenarh, M. (2014). Protein Kinase CK2 and Angiogenesis. Advances in Clinical and Experimental Medicine, 23(2), 153-158. https://doi.org/10.17219/acem/37040

Sarno, S., Papinutto, E., Franchin, C., Bain, J., Elliott, M., Meggio, F., … Pinna, L. A. (2011). ATP Site-Directed Inhibitors of Protein Kinase CK2: An Update. Current Topics in Medicinal Chemistry, 11(11), 1340-1351. https://doi.org/10.2174/156802611795589638

Prykhod'ko, A. O., Dubinina, G. G., Golovach, S. M., Yarmoluk, S. M. (2004). Inhibitory proteinkinazy SK2 [Inhibitors of protein kinase CK2] Ukrainica Bioorganica Acta, (1-2), 39-48. [in Ukrainian].

Chilin, A., Battistutta, R., Bortolato, A., Cozza, G., Zanatta, S., Poletto, G., … Moro, S. (2008). Coumarin as attractive casein kinase 2 (CK2) inhibitor scaffold: An integrate approach to elucidate the putative binding motif and explain structure-activity relationships. Journal of Medicinal Chemistry, 51(4), 752-759. https://doi.org/10.1021/jm070909t

Lolli, G., Cozza, G., Mazzorana, M., Tibaldi, E., Cesaro, L., Donella-Deana, A., … Pinna, L. A. (2012). Inhibition of Protein Kinase CK2 by Flavonoids and Tyrphostins. A Structural Insight. Biochemistry, 51(31), 6097-6107. https://doi.org/10.1021/bi300531c

Syniugin, A. R., Ostrynska, O. V., Chekanov, M. O., Volynets, G. P., Starosyla, S. A., Bdzhola, V. G., & Yarmoluk, S. M. (2016). Design, synthesis and evaluation of 3-quinoline carboxylic acids as new inhibitors of protein kinase CK2. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 31, 160-169. https://doi.org/10.1080/14756366.2016.1222584

Golub, A. G., Yakovenko, O. Y., Bdzhola, V. G., Sapelkin, V. M., Zien, P., & Yarmoluk, S. M. (2006). Evaluation of 3-carboxy-4(1H)-quinolones as inhibitors of human protein kinase CK2. Journal of Medicinal Chemistry, 49(22), 6443-6450. https://doi.org/10.1021/jm050048t

Chekanov, M. O., Ostrynska, O. V., Tarnavskyi, S. S., Synyugin, A. R., Briukhovetska, N. V., Bdzhola, V. G., . . . Yarmoluk, S. M. (2014). Design, synthesis and biological evaluation of 2-aminopyrimidinones and their 6-aza-analogs as a new class of CK2 inhibitors. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 29(5), 639-646. https://doi.org/10.3109/14756366.2013.837898

Prykhod'ko, A. O., Yakovenko, O. Y., Golub, A. G., Bdzhola, V. G., & Yarmoluk, S. M. (2005). Evaluation of 4H-4-chromenone derivatives as inhibitors of protein kinase CK2. Biopolymers and Cell, 21(3), 287-292. https://doi.org/10.7124/bc.0006F4

Chon, H. J., Bae, K. J., Lee, Y., & Kim, J. (2015). The casein kinase 2 inhibitor, CX-4945, as an anti-cancer drug in treatment of human hematological malignancies. Frontiers in Pharmacology, 6, Article 70. https://doi.org/10.3389/fphar.2015.00070

Varenichenko, S. A., Farat, O. K., Markov, V. I. (2013). Sintez novykh proizvodnykh 2-spirokhinazolonov [Synthesis of New Derivatives of 2-Spiroquinazolones]. Voprosy khimii i khimicheskoi tekhnologii, (6), 28-31. [in Russian].

Markov, V. I., & Farat, O. K. (2012). 5',6',7',8'-Tetrahydro-1'H,3'H-spiro cyclohexane-1,2'-quinazolin -4'-one in Mannich reaction. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 48(6), 925-930. https://doi.org/10.1007/s10593-012-1078-z

Shi, D. X., Qian, D. F., Zhang, Q., & Li, J. R. (2009). Cyclohexanespiro-2'-2',3',6',7'-tetrahydro-1'H-cyclopenta d pyrimidin-4'(5'H)-one. Acta Crystallographica Section E-Crystallographic Communications, 65, O615-U2652. https://doi.org/10.1107/s1600536809005388

Upadysheva, A. V., Grigor'eva, N. D., Ryabokobylko, Yu. S., Znamenskaya, A. P. (1983). Recyclization of 2,2-disubstituted 4(3H)-oxo- and 4-chloro-1,2-dihydropyrimidines to 4-aminopyridine derivatives. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 19(1), 95-100. https://doi.org/10.1007/BF00512825

Paleček, J., & Kuthan, J. (1974). Zur N‐Alkylierung von 1,4‐Dihydropyridinderivaten. Zeitschrift Für Chemie, 14(8), 308-309. https://doi.org/10.1002/zfch.19740140807

Markov, V. I., Farat, O. K., Varenichenko, S. A., Velikaya, E. V., Zubatyuk, R. I., & Shishkin, O. V. (2013). Synthesis and Formylation of Substituted 2-Spiropyrimidin-4-ones and Related Compounds. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 49(8), 1158-1165. https://doi.org/10.1007/s10593-013-1358-2

Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W., & Feeney, P. J. (2001). Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings (Reprinted from Advanced Drug Delivery Reviews, vol 23, pg 3-25, 1997). Advanced Drug Delivery Reviews, 46(1-3), 3-26. https://doi.org/10.1016/s0169-409x(00)00129-0




Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики  Лицензия Creative Commons
Запорізький державний медичний університет