In silico дослідження нових похідних біс-3R,4R′-5-(((1H-1,2,4-тріазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-тріазол-3-тіонів
DOI:
https://doi.org/10.14739/2409-2932.2019.3.184186Ключові слова:
1, 2, 4-триазол, синтез, молекулярний докінг, віртуальний скринінгАнотація
Поєднання двох циклів 1,2,4-тріазолу з утворенням нових гібридів – біс-1,2,4-тріазолів із різними функціональними замісниками і фармакофорами – можуть становити перспективний клас біологічно активних сполук. Лужні фосфатази належать до широкого сімейства ферментів ектонуклеотидаз, які відповідають за каталітичне дефосфорилювання нуклеозидних фосфатів і впливають на метаболізм організму.
Мета роботи – провести віртуальний скринінг і молекулярний докінг вихідних 4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-тріазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-тріазол-3-тіолів, перспективних як об’єкти досліджень біологічних властивостей щодо інгібіторів лужної фосфатази.
Матеріали та методи. Синтез сполук здійснили за загальновідомою методикою. Віртуальний скринінг сполук виконали за допомогою комп’ютерної програми РАSS. Молекулярний докінг провели за допомогою програми Autodock 4.2.6. Скринінг здійснили на кристалографічній структурі ферменту «EC 3.1.3.1 Alkaline phosphatase» (1SHN).
Результати. Аналіз результатів комп’ютерного прогнозу демонструє перспективність пошуку інгібіторів лужної фосфатази, гістидинкінази, нуклеотидного й фосфатазного обміну, діуретичної та антинеопластичної активності у ряді цих сполук. Сполуки мають досить великий спектр біологічної активності, а найбільш спрямована з них – інгібітор лужної фосфатази та протипухлинна дія. Молекулярний докінг показав високу афінність обраних сполук до ферменту «EC 3.1.3.1 Alkaline phosphatase» з відповідними значеннями -7,08 ккал/моль і -7,88 ккал/моль. Виявили, що атоми Карбону замісника в 4 положенні 1,2,4-тріазольного ядра беруть участь у взаємодії за допомогою водневого зв’язку з молекулами води та амінокислотним залишком THR B:435. Атом Карбону був донором електронів для водневого зв’язку щодо -Alkyl до THR B:435 (2,11 Å). Отже, перспективною є структурна модифікація цього ядра за 4 положенням та атому Сульфуру.
Висновки. Дані комп’ютерного прогнозу свідчать про перспективність пошуку серед наведених двох напрямків біорегуляторів, які можуть бути потенційними інгібіторами лужної фосфатази та антинеопластичними агентами. Молекулярний докінг показав високу афінність обраних сполук до ферменту «EC 3.1.3.1 Alkaline phosphatase», що забезпечена водневими зв’язками з молекулами води та амінокислотним залишком треоніну, великою кількістю гідрофобних зв’язків, негативно або позитивно заряджених частинок, полярних зв’язків.
Посилання
Rao, D. (2015). Synthesis, Characterization and Antimicrobial Evaluation of Substituted 1,2,4-Triazole Thiones Containing Pyrazole Moiety. Journal Of Clinical And Analytical Medicine, 6(5). doi: 10.4328/jcam.2323
Parchenko, V. V. (2014). Syntez, peretvorennia, fizyko-khimichni ta biolo¬hichni vlastyvosti v riadi 5-furylzamishchenykh 1,2,4-triazol-3-tioniv (Dis. dokt. farm. nauk). [Synthesis, transformation, physico-chemical and biological properties in the number of 5-furylsubstituted 1,2,4-triazole-3-thiones Dr. farm. sci. diss.]. Zaporizhzhia. [in Ukrainian].
Parchenko, V. V., Parkhomenko, L. I., Izdepskyi, V. Y., Panasenko, O. I., Knysh Ye. H. (2013). Farmakobiokhimichni kharakterystyky piperedynii 2-(5-furan-2-il)-4-fenil-1,2,4-triazol-3-iltioatsetatu [Pharmacological and biochemical characteristics of piperidine 2-(5-furan-2-yl)-4-phenyl-1,2,4-triazol-3-iltioacetate]. Zaporozhye medical journal, 1, 39-41. doi: https://doi.org/10.14739/2310-1210.2013.1.15453 [in Ukrainian].
Knysh Ye. H. (1987). Sintez, fiziko-himicheskie i biologicheskie svojstva N- i S-zameshhennyh 1,2,4-triazola (Dis… dokt. farm. nauk) [Synthesis, physicо-chemical and biological properties of N-and S-substituted 1, 2, 4-triazole Dr. farm. sci. diss.]. Kharkiv. [in Russian].
Millán, J. (2006). Alkaline Phosphatases. Purinergic Signalling, 2(2), 335-341. doi: 10.1007/s11302-005-5435-6
Coleman, J. (1992). Structure and Mechanism of Alkaline Phosphatase. Annual Review Of Biophysics And Biomolecular Structure, 21(1), 441-483. doi: 10.1146/annurev.biophys.21.1.441
Pabis, A., & Kamerlin, S. (2016). Promiscuity and electrostatic flexibility in the alkaline phosphatase superfamily. Current Opinion In Structural Biology, 37, 14-21. doi: 10.1016/j.sbi.2015.11.008
Mornet, E., Stura, E., Lia-Baldini, A., Stigbrand, T., Ménez, A., & Le Du, M. (2001). Structural evidence for a functional role of human tissue nonspecific alkaline phosphatase in bone mineralization. Journal Of Biological Chemistry, 276(33), 31171-31178. doi: 10.1074/jbc.m102788200
Hessle, L., Johnson, K., Anderson, H., Narisawa, S., Sali, A., & Goding, J. et al. (2002). Tissue-nonspecific alkaline phosphatase and plasma cell membrane glycoprotein-1 are central antagonistic regulators of bone mineralization. Proceedings Of The National Academy Of Sciences, 99(14), 9445-9449. doi: 10.1073/pnas.142063399
Lallès, J. (2010). Intestinal alkaline phosphatase: multiple biological roles in maintenance of intestinal homeostasis and modulation by diet. Nutrition Reviews, 68(6), 323-332. doi: 10.1111/j.1753-4887.2010.00292.x
Parchenko, V. V., Yerokhin, V. Ye., Panasenko, O. I., Knysh Ye. H. (2010). Syntez, peretvorennia, fizyko-khimichni vlastyvosti 4-alkil-, aryl-ta 4-aminopokhidnykh 1,2,4-triazol-3-tioliv iz zalyshkamy frahmentiv furanu [Synthesis, transformation, physicochemical properties of 4-alkyl-, aryl- and 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiols with residues of furan fragments]. Zaporozhye medical journal, 12(4), 83-87.
Parchenko, V. V., Panasenko, O. I., Knish, E. G. (2012). Synthesis, physical and chemical properties of some derivatives 1,2,4-triazolo-(3,4-b)-1,3,4-thiodiazine with residue of fragments of furan. Intellectual Archive, 1(7), 63-72.
Filimonov, D., Druzhilovskiy, D., Lagunin, A., Gloriozova, T., Rudik, A., & Dmitriev, A. et al. (2018). Computer-aided prediction of biological activity spectra for chemical compounds: opportunities and limitation. Biomedical Chemistry: Research And Methods, 1(1), e00004. doi: 10.18097/bmcrm00004
Morris, G., Huey, R., Lindstrom, W., Sanner, M., Belew, R., Goodsell, D., & Olson, A. (2009). AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. Journal Of Computational Chemistry, 30(16), 2785-2791. doi: 10.1002/jcc.21256
De Backer, M., McSweeney, S., Lindley, P., & Hough, E. (2004). Ligand-binding and metal-exchange crystallographic studies on shrimp alkaline phosphatase. Acta Crystallographica Section D Biological Crystallography, 60(9), 1555-1561. doi: 10.1107/s0907444904015628
##submission.downloads##
Номер
Розділ
Ліцензія
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:- Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
