DOI: https://doi.org/10.14739/2409-2932.2019.1.158921

Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 7-етилксантиніл-8-аміноалканових кислот

O. P. Dolhikh, M. I. Romanenko, D. H. Ivanchenko, K. V. Aleksandrova, N. M. Polishchuk

Анотація


Сучасні антибіотики та синтетичні протимікробні засоби посідають чільне місце в лікуванні бактеріальних інфекцій. Незважаючи на їхню ефективність, вони викликають низку побічних ефектів, а отже пошук нових протимікробних і протигрибкових засобів нині є однією з найактуальніших проблем фармацевтичної науки. Дані фахової літератури свідчать, що похідні ксантину виявляють активність щодо деяких штамів патогенних мікроорганізмів і грибів.

Мета роботи – розробка методу синтезу нових похідних ксантиніл-8-аміноалканових кислот і вивчення їхніх фізико-хімічних властивостей, протимікробної та протигрибкової дії.

Матеріали та методи. Температуру плавлення визначали відкритим капілярним способом на приладі ПТП-М. Елементний аналіз виконали на приладі Elementar Vario L cube, ПМР-спектри зняті на спектрометрі Bruker SF-400 (робоча частота 400 МГц, розчинник ДМСО, внутрішній стандарт – ТМС). Вивчення антибактеріальної та протигрибкової активності синтезованих речовин здійснили за методом дворазових серійних розведень. Для дослідження застосували стандартні тест-штами: Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 25923, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans ATCC 885-653. Як розчинник сполук використовували диметилсульфоксид.

Результати. Реакція 8-бромо-7-етилксантинів із надлишком відповідної аміноалканової кислоти в середовищі водного ДМФА за наявності еквімолярної (щодо амінокислоти) кількості харчової соди призводить до утворення відповідних 7-етилксантиніл-8-аміноалканових кислот. Структура синтезованих сполук однозначно доведена методом 1H ЯМР-спектроскопії. Дослідження протимікробної дії синтезованих сполук показали, що похідні 7-етилксантиніл-8-аміноалканових кислот виявляють помірну та слабку активність у концентраціях 50–100 мкг/мл.

Висновки. Розроблена препаративна методика синтезу неописаних у фаховій літературі 7-етилксантиніл-8-аміноалканових кислот. За допомогою даних спектроскопії 1Н ЯМР доведена будова синтезованих сполук. Вивчена протимікробна та протигрибкова дія сполук, що отримали. Показана перспективність ксантиніл-8-алканових кислот для дальшого пошуку біологічно активних сполук.

 


Ключові слова


ксантин; органічний синтез; ПМР-спектроскопія; антибактеріальні; протигрибкові засоби

Повний текст:

PDF (English)

Посилання


Hayallah, A. M., Talhouni, A. A., Alim, A. A. M. A. (2012). Design and synthesis of new 8-anilide theophylline derivatives as bronchodilators and antibacterial agents. Arch. Pharm. Res., 35(8), 1355–1368. doi: 10.1007/s12272-012-0805-4.

Voynikov, Y., Valcheva, V., Momekov, G., Peikov, P., & Stavrakov, G. (2014). Theophylline-7-acetic acid derivatives with amino acids as anti-tuberculosis agents. Bioorg. Med. Chem. Lett., 24(14), 3043–3045. doi: 10.1016/j.bmcl.2014.05.026.

Stavrakov, G., Valcheva, V., Voynikov, Y., Philipova, I., Atanasova, M., Konstantinov, S., et al. (2016). Design, synthesis, and antimycobacterial activity of novel theophylline-7-acetic acid derivatives with amino acid moieties. Chem. Biol. Drug. Des., 87(3), 335–341. doi: 10.1111/cbdd.12676.

Ruddarraju, R. R., Murugulla, A. C., Kotla, R., Chandra Babu Tirumalasetty, M., Wudayagiri, R., Donthabakthuni, S., et al. (2016). Design, synthesis, anticancer, antimicrobial activities and molecular docking studies of theophylline containing acetylenes and theophylline containing 1,2,3-triazoles with variant nucleoside derivatives. Eur. J. Med. Chem., 123, 379–396. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.07.024.

Mangasuli, S. N., Hosamani, K. M., Devarajegowda, H. C., Kurjogi, M. M., Joshi, S. D. (2018). Synthesis of coumarin-theophylline hybrids as a new class of anti-tubercular and anti-microbial agents. Eur. J. Med. Chem., 146, 747–756. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.01.025.

Borowiecki, P., Wińska, P., Bretner, M., Gizińska, M., Koronkiewicz, M., & Staniszewska, M. (2018). Synthesis of novel proxyphylline derivatives with dual Anti-Candida albicans and anticancer activity. Eur. J. Med. Chem., 150, 307–333. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.02.077.

Prijmenko, B. A., Romanenko, N. I., Garmash, S. N., Klyuev, N. A., Fedulova, I. V., Gnatov, N. I., & Koval, N. V. (1985). Poluchenie 3-metil-8-bromksantina i ego alkilirovanie [Preparation of 3-methyl-8-bromoxanthine and its alkylation]. Ukrainskij khimicheskij zhurnal, 51(6), 660–663. [in Russian].

Romanenko, N. I., Ivanchenko, D. G., Pakhomova, O. A., Sharapova, T. A., & Korzhova, A. S. (2014). Izuchenie reakcii 7-zameshchennykh 8-gidrazinoteofillina s acetouksusnym e'firom [Study of the reaction of 7- substituted 8-hydrazinotheophylline with acetoacetic ester]. Ukrainskij khimicheskij zhurnal, 80(12), 113–116. [in Russian].

Atlas, R. M. (2010). Handbook of Microbiological Media. London, CRC Press.

Volianskyi, Yu. L., Hrytsenko, I. S., Shyrobokov, V. P., Smirnov, V. V., Biriukova, S. V., Dykyi, I. L., et al. (2004). Vyvchennia spetsyfichnoi aktyvnosti protymikrobnykh likarskykh zasobiv [The study of the specific activity of antimicrobial medicines: method. recommendations]. Kyiv. [in Ukrainian].

Komykhov, S. A., Tkachenko, I. G., Musatov, V. I., Diachkov, M. V., Chebanov, V. A., & Desenko, S. M. (2016). Multicomponent hot-water synthesis of 7-unsubstituted 4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and their antimicrobial and antifungal activity. ARKIVOC, 2016(4), 277–287. doi: http://dx.doi.org/10.3998/ark.5550190.p009.610

Komykhov, S. A., Bondarenko, A. A., Musatov, V. I., Diachkov, M. V., Gorobets, N. Yu., & Desenko, S. M. (2017). (5S,7R)-5-Aryl-7-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ols as products of three-component condensation. Chem. Heterocycl. Compd., 53(3), 378–380. doi: 10.1007/s10593-017-2059-z




Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики  Лицензия Creative Commons
Запорізький державний медичний університет