DOI: https://doi.org/10.14739/2409-2932.2018.3.144586

Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних гідразиду 3-метил-7-етилксантиніл-8-тіооцтової кислоти

M. I. Romanenko, O. P. Dolhikh, D. H. Ivanchenko, K. V. Aleksandrova, N. M. Polishchuk

Анотація


Широкий спектр біологічної активності природних ксантинів стимулював пошук біологічно активних сполук серед їхніх синтетичних аналогів, що призвело до створення ряду лікарських засобів (нігексин, сплантин, теокор тощо), які успішно застосовують донині. Робота з пошуку нових біологічно активних сполук серед похідних ксантину не припиняється. Раніше встановили, що тіопохідні ксантину виявляють антиоксидантну, діуретичну, гіпоглікемічну, протипухлинну, протимікробну, протизапальну, аналгетичну активності.

Мета роботи – розробка простих препаративних методик синтезу неописаних раніше похідних 7-етил-3-метилксантину як основи для створення оригінальних лікарських засобів протимікробної та протигрибкової дії.

Матеріали та методи. Температуру плавлення визначали відкритим капілярним способом на приладі ПТП (М). Елементний аналіз виконали на приладі Elementar Vario L cube, ПМР-спектри зняті на спектрометрі Bruker SF-400 (робоча частота – 400 МГц, розчинник – ДМСО, внутрішній стандарт – ТМС). Антибактеріальну та протигрибкову активність синтезованих речовин вивчили за методом двократних серійних розведень. Для дослідження застосували стандартні тест-штами: Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 25923, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans ATCC 885-653. Як розчинник сполук використовували диметилсульфоксид.

Результати. Нетривале нагрівання 3-метил-7-етил-8-тіоксантину з метилхлорацетатом у водно-спиртовому розчині натрій гідроксиду призводить до утворення відповідного естеру. Гідразинолізом метил(3-метил-7-етилксантиніл-8-)тіоацетату отримали 3-метил-7-етилксантиніл-8-тіоацетгідразид, реакцією якого з ароматичними альдегідами синтезовані відповідні бензиліденгідразиди 7-етил-3-метилксантиніл-8-тіооцтової кислоти. Структура синтезованих сполук однозначно доведена методом ПМР-спектроскопії. Дослідження протимікробної дії синтезованих сполук показали, що 8-тіопохідні 7-етил-3-метилксантину виявляють помірну та слабку активність у концентраціях 50–100 мкг/мл. 2-Метокси-5-бромобензиліденгідразид виявляє виразну протигрибкову дію.

Висновки. Розроблена препаративна методика синтезу неописаних у фаховій літературі бензиліденгідразидів 7-етил-3-метилксантиніл-8-тіооцтової кислоти. За допомогою даних спектроскопії ПМР доведена будова синтезованих сполук та їхня наявність у вигляді суміші Е- та Z-ізомерів у співвідношенні 2:1. Вивчена протимікробна, протигрибкова дії цих сполук. Встановлені пріоритети для наступного пошуку біологічно активних сполук.

 


Ключові слова


ксантин; органічний синтез; ПМР-спектроскопія; антибактеріальні засоби; протигрибкові засоби

Повний текст:

PDF

Посилання


Mashkovskij, M. D. (2016). Lekarstvennye sredstva [Medical supplies]. Moscow: Novaya volna. [in Russian].

Czechtizky, W., Dedio, J., Desai, B., Dixon, K., Farrant, E., Feng, Q., et al. (2013). Integrated synthesis and tasting of substituted xanthine based DPP4 inhibitors: application to drug discovery. Med. Chem. Lett., 4(8), 768–772. doi: 10.1021/ml400171b.

Georgieva, M., Mitkov, J., Momekov, G., Zlatkov, B., Peikov, P., & Zlatkov, A. (2014). Synthesis, structural and spectral analysis of some 8-substituted derivatives of 1,3,7-trimethylxanthine with antiprolipherative activity. World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 3(7), 60–83.

Żmudzki, P., Chłoń-Rzepa, G., Bojarski, A. J., Zygmunt, M., Kazek, G., Mordyl, B., & Pawłowski, M. (2015). Structure-5-HT receptor affinity relationship in a new group of 7-arylpiperazynylalkyl and 7-tetrahydroisoquinolinylalkyl derivatives of 8-amino-1,3-dimethyl-1H-purine-2,6(3H, 7H)-dione. Arch. Pharm. (Weinheim), 348(4), 229–241. doi: 10.1002/ardp.201400392.

Bansal, R., Kumar, G., Rohilla, S., Klotz, K.-N., Kachler, S., Young, L. C., & Harvey, A. L. (2016). Synthesis and evaluation of a new series of 8-(2-nitroaryl)xanthines as adenosine receptor ligands. Drug Dev. Res., 77(5), 241–250. doi: 10.1002/ddr.21317.

El-Kalyoubi, S. A., Fayed, E. A., & Abdel-Razek, A. S. (2017). One pot synthesis, antimicrobial and antioxidant activities of fused uracils: pyrimidodiazepines, lumazines, triazolouracil and xanthines. Chem. Cent. J., 11, 66–78. doi: 10.1186/s13065-017-0294-0.

Ivanchenko, D. G. (2015). Syntez, fizyko-khimichni ta biolohichni vlastyvosti 1,8-dyzamishchenykh teobrominu. IV. 8-R-Tiopokhidni 1-p-metylbenzylteobrominu [Synthesis, physical-chemical and biological properties of 1,8-disubstituted of theobromine. ІV. 8-R-thioderivatives of 1-p-methylbenzyltheobronine]. Current issues in pharmacy and medicine: science and practice, 3, 4–8. [in Ukrainian]. doi: http://dx.doi.org/10.14739/2409-2932.2015.3.52389.

Ivanchenko, D. H., Romanenko, M. I., Samura, B. O., & Kornienko, V. I. (2015). Syntez, fizyko-khimichni ta biolohichni vlastyvosti 8-R-tiopokhidnykh 1-benzylteobrominu [Synthesis, physical-chemical and biological properties of 8-R-thioderivatives of 1-benzyltheobromine]. Farmatsevtychnyi zhurnal, 5, 69–77. [in Ukrainian].

Romanenko, M. I., Ivanchenko, D. G., Sharapova, T. A., Bilay, I. M., & Aleksandrova, K. V. (2016). Syntez ta hipohlikemichna diia pokhidnykh 7-n-butyl-3-metyl-8-tioksantynu [Synthesis and hypoglycemic activity of 7-n-butyl-3-methyl-8-thioxanthine derivatives]. Farmatsevtychnyi zhurnal, 6, 95–104. [in Ukrainian].

Protopopov, M. V., Ostrynska, O. V., Ivanchenko, D. H., Starosyla, S. A., Bdzhola, V. G., Romanenko, M. I., & Yarmoluk, S. M. (2017). Search of protein kinase CK2 inhibitors based on purine-2,6-diones derivatives. Ukr. Biochem. J., 89(5), 32–39. doi: https://doi.org/10.15407/ubj89.05.032

Ivanchenko, D. G., Romanenko, N. I., & Kornienko, V. I. (2018). Synthesis and antioxidant activity of 8-bromo-7-(2-hydroxy-3-aryloxypro-1-yl)theophyllines. Chem. Nat. Compd., 54(3), 532–534.

Romanenko, N. I., Fedulova, I. V., Ponomarenko, N. I., Hnatov, N. I., Kliuev, N. A., Priimenko, B. A., et al. (1989). Sintez 7-alkil-8-tioksantinov [Synthesis of 7-alkyl-8-thioxanthines]. Ukrainskij khimicheskij zhurnal, 55(6), 650–653. [in Russian].

Volianskyi, Yu. L., Hrytsenko, I. S., Shyrobokov, V. P., Smirnov, V. V., Biriukova, S. V., Dykyi, I. L., et al. (2004). Vyvchennia spetsyfichnoi aktyvnosti protymikrobnykh likarskykh zasobiv: metod. rekomendatsii [The study of the specific activity of antimicrobial medicines: method. recommendations]. Kyiv. [in Ukrainian].

Romanenko, M. I., Ivanchenko, D. G., Ryabitsky, O. B., & Martynyuk, O. O. (2011) Syntez ta PMR-spektroskopichne doslidzhennia ilidenhidrazydiv teobromin-8-il-tioalkanovykh kyslot [Synthesis and NMR-spectroscopic research of theobromine-8-yl-thioalkanic acids ylidenhydrazides]. Visnyk farmatsii, 3, 33–39. [in Ukrainian].




Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики  Лицензия Creative Commons
Запорізький державний медичний університет