Cпрямований пошук гіпоглемічних агентів серед N-заміщених ізоіндолін-1,3-діонів та їх аналогів

Yu. V. Martynenko, M. S. Kazunin, O. M. Antypenko, Ye. A. Selivanova, S. I. Kovalenko, S. D. Trzhetsynskyi

Анотація


Відомо, що підвищення рівня глюкози у крові – важливий чинник ризику розвитку судинних ускладнень при цукровому діабеті 2 типу. Враховуючи це, розробили регулятори глікемії (меглітиніди) – цукрознижувальні засоби, механізм дії котрих спрямований на стимулювання секреції інсуліну протягом короткого проміжку часу. Незважаючи на ефективність, для них характерне незначне зменшення вмісту глікогемоглобіну, ризик набору маси тіла та зниження ефективності під час тривалого застосування. Вирішення цієї проблеми можливе тільки шляхом створення ефективніших препаратів, котрі б поєднували відомі антидіабетичні «фармакофорні» фрагменти, що здатні забезпечувати тривалий гіпоглікемічний ефект і впливати на симптоми захворювання, і на причини їх виникнення.


Мета роботи – спрямований пошук гіпоглікемічних агентів серед похідних ізоіндолін-1,3-діонів і його гідрованих аналогів на основі раціонального дизайну, структурної подібності до метглітинідів, молекулярного докінгу та традиційного фармакологічного скринінгу.

Матеріали та методи. Лабораторний посуд та органічні розчинники, апарат для визначення температури плавлення «Stuart Scientific SMP30», елементний аналізатор ELEMENTAR vario EL Cube, ІЧ спектрометр Bruker ALPHA FT-IR, 1Н ЯМР-спектрометр Varian-Mercury 400, рідинний хроматограф Agilent 1100 Series, програмне забезпечення Marvin Sketch 17.21, Hyper Chem 8.0.8, AutoDockTools-1.5.6, Discovery Studio 4.0.

Результати. Виконали спрямований пошук гіпоглікемічних агентів серед N-заміщених ізоіндолін-1,3-діонів і його аналогів на основі структурної подібності з наявними активними фармацевтичними інгредієнтами з використанням молекулярного докінгу, традиційного фармакологічного скринінгу. Сполуки синтезували взаємодією фталевого ангідриду та його аналогів з аміноалкіл-(алкаріл-,арил-) карбоновими кислотами при нагріванні в оцтовій кислоті. Показано, що при нагріванні 3a,4,7,7a-тетрагідро-4,7-епоксиізобензофуран-1,3-діону з гліцином при заданих умовах відбувається реакція ретро Дільса–Альдера та утворюється (Z)-4-((карбоксиметил)аміно)-4-oксобут-2-енова кислота. Будову та індивідуальність синтезованих сполук доведено елементним аналізом, хромато-мас, ІЧ- і 1Н-ЯМР спектральними методами.

Висновки. У результаті досліджень синтезували та хімічно модифікували ряд сполук, вивчили їхню гіпоглікемічну активність, виявили ряд високоактивних речовин, встановили певні закономірності «структура – дія» та обґрунтували перспективні напрями хімічної модифікації.


Ключові слова


карбонові кислоти; молекулярне док-моделювання; синтез; магнітно-резонансна спектроскопія; гіпоглікемічні засоби

Повний текст:

PDF (English)

Посилання


Starkova, N. T. (2002) Klinicheskaya e'ndokrinologiya [Clinical endocrinology. Management]. Saint Petersburg: Piter [in Russian].

Michailov, V. V. (2001) Osnovy patologicheskoj fiziologii: Rukovodstvo dlya vrachej [Fundamentals of Pathological Physiology: A Guide for Physicians]. Moscow: Medicina [in Russian].

Sweeney, D., Raymer, M. L., & Lockwood, T. D. (2003) Antidiabetic and antimalarial biguanide drugs are metal-interactive anti-proteolytic agents. Biochemical Pharmacology, 66, 663–677. doi: 10.1016/S0006-2952(03)00338-1.

Jacob, J. (2013) Synthesis, Physico-chemical and Antidiabetic Studies of Zin Complex of Glimepiride, An Oral Hypoglycemic Agent. Orient. J. Chem., 29(4), 1351–1358. doi: http://dx.doi.org/10.13005/ojc/290410.

Arsia Tarnam, Y., Nargis Begum, T., Muhammad Ilyas, M. H., Shilu, Mathew, Archunan, Govindaraju, & Ishtiaq, Qadri. (2016) Green synthesis, Antioxidant Potential and Hypoglycemic Efect of Silver Nanoparticles using Ethanolic Leaf Extract of Clausena anisata (Willd.) Hook. F. Ex Benth. of Rutaceae. Pharmacognosy Journal, 8(6), 565–575. doi: 10.5530/pj.2016.6.8.

Coman, C., Rugina, O. D., & Socaciu, C. (2012) Plants and Natural Compounds with Antidiabetic Action. Not Bot Horti Agrobo, 40(1), 314–325.

Nouraddin, H., Soodeh, S., Mohamad, E., Mohammad, H., Mehdi., K., Saeed, F., et al. (2013) Synthesis and Antidiabetic Evaluation of Benzenesulfonamide Derivatives. Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 12(2), 325–330.

Kecskemeti, V., Bagi, Z., Pacher, P., Posa, I., Kocsis, E., & Koltai, M. Z. (2002) New Trends in the Development of Oral Antidiabetic Drugs. Current Medicinal Chemistry, 9, 53–71. doi: 10.2174/0929867023371427.

Stefanova, О. V. (2001) Doklinichni doslidzhennіa likarskykh zasobiv [Preclinical studies of drugs]. Kyiv. [in Ukranian].

Zhao, L., Pan, Y., Peng, K., Wang, Z., Li, J., Li, D., et al. (2015) Inhibition of 11β-HSD1 by LG13 improves glucose metabolism in type 2 diabetic mice. Journal of Molecular Endocrinology, 55(2), 119–131. doi: 10.1530/JME-14-0268.

Eckhardt, M., Langkopf, E., Mark, M., Tadayyon, M., Thomas, L., Nar, H., et al. (2007) 8-(3-(R)-aminopiperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-(4-methyl-quinazolin-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurine-2,6-dione (BI 1356), a highly potent, selective, long-acting, and orally bioavailable DPP-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. Journal of Medicinal Chemistry, 50(26), 6450–6453. doi: 10.1021/jm701280z.

Pourcet, B., Fruchart, J. C., Staels, B., & Glineur, C. (2006) Selective PPAR modulators, dual and pan PPAR agonists: multimodal drugs for the treatment of type 2 diabetes and atherosclerosis. Expert Opinion on Emerging Drugs, 11(3), 379–401. doi: 10.1517/14728214.11.3.379.

Trott, O., & Olson, A. J. (2010) AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J. Comput. Chem., 31, 455–461. doi: 10.1002/jcc.21334.

Protein Data Bank. Retrieved from http://www.pdb.org.

MarvinSketch version 17.21.0, ChemAxon (http://www.chemaxon.com).




DOI: https://doi.org/10.14739/2409-2932.2018.1.123587

Посилання

  • Поки немає зовнішніх посилань.


Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики  Лицензия Creative Commons
Запорізький державний медичний університет