Cпрямований пошук гіпоглемічних агентів серед N-заміщених ізоіндолін-1,3-діонів та їх аналогів

Анотація

Відомо, що підвищення рівня глюкози у крові – важливий чинник ризику розвитку судинних ускладнень при цукровому діабеті 2 типу. Враховуючи це, розробили регулятори глікемії (меглітиніди) – цукрознижувальні засоби, механізм дії котрих спрямований на стимулювання секреції інсуліну протягом короткого проміжку часу. Незважаючи на ефективність, для них характерне незначне зменшення вмісту глікогемоглобіну, ризик набору маси тіла та зниження ефективності під час тривалого застосування. Вирішення цієї проблеми можливе тільки шляхом створення ефективніших препаратів, котрі б поєднували відомі антидіабетичні «фармакофорні» фрагменти, що здатні забезпечувати тривалий гіпоглікемічний ефект і впливати на симптоми захворювання, і на причини їх виникнення.

Мета роботи – спрямований пошук гіпоглікемічних агентів серед похідних ізоіндолін-1,3-діонів і його гідрованих аналогів на основі раціонального дизайну, структурної подібності до метглітинідів, молекулярного докінгу та традиційного фармакологічного скринінгу.

Матеріали та методи. Лабораторний посуд та органічні розчинники, апарат для визначення температури плавлення «Stuart Scientific SMP30», елементний аналізатор ELEMENTAR vario EL Cube, ІЧ спектрометр Bruker ALPHA FT-IR, 1Н ЯМР-спектрометр Varian-Mercury 400, рідинний хроматограф Agilent 1100 Series, програмне забезпечення Marvin Sketch 17.21, Hyper Chem 8.0.8, AutoDockTools-1.5.6, Discovery Studio 4.0.

Результати. Виконали спрямований пошук гіпоглікемічних агентів серед N-заміщених ізоіндолін-1,3-діонів і його аналогів на основі структурної подібності з наявними активними фармацевтичними інгредієнтами з використанням молекулярного докінгу, традиційного фармакологічного скринінгу. Сполуки синтезували взаємодією фталевого ангідриду та його аналогів з аміноалкіл-(алкаріл-,арил-) карбоновими кислотами при нагріванні в оцтовій кислоті. Показано, що при нагріванні 3a,4,7,7a-тетрагідро-4,7-епоксиізобензофуран-1,3-діону з гліцином при заданих умовах відбувається реакція ретро Дільса–Альдера та утворюється (Z)-4-((карбоксиметил)аміно)-4-oксобут-2-енова кислота. Будову та індивідуальність синтезованих сполук доведено елементним аналізом, хромато-мас, ІЧ- і 1Н-ЯМР спектральними методами.

Висновки. У результаті досліджень синтезували та хімічно модифікували ряд сполук, вивчили їхню гіпоглікемічну активність, виявили ряд високоактивних речовин, встановили певні закономірності «структура – дія» та обґрунтували перспективні напрями хімічної модифікації.