Синтез та фізико-хімічні властивості похідних 7-етилксантину

Автор(и)

  • M. I. Romanenko Zaporizhzhia State Medical University, Ukraine.,
  • O. P. Dolhikh Zaporizhzhia State Medical University, Ukraine.,
  • D. H., Ivanchenko Zaporizhzhia State Medical University, Ukraine.,
  • K. V. Aleksandrova Zaporizhzhia State Medical University, Ukraine., http://orcid.org/0000-0003-4436-4036

DOI:

https://doi.org/10.14739/2409-2932.2017.3.113546

Ключові слова:

ксантин, органічний синтез, ПМР-спектроскопія

Анотація

Відомо, що 8-амінозаміщені N-метильованих ксантинів є антагоністами діпептидилпептидази 4, лігандами серотонінових рецепторів і виявляють різноманітну біологічну дію. Раніше було встановлено, що 7-алкіл-8-піперазиноксантини виявляють діуретичну, депримувальну, знеболювальну дію. Деякі амінопохідні 7-етилксантину є перспективними антиоксидантами, а 8-аміно-7-етил-3-метилксантин виявляє виразну гіпоглікемічну дію.

Мета роботи – створення нових похідних 7-етилксантину – перспективних біоактивних сполук і вивчення їхніх фізико-хімічних властивостей як основи для дальшої структурної модифікації їхньої молекули.

Матеріали та методи. Температуру плавлення визначали відкритим капілярним способом на приладі ПТП (М). Елементний аналіз виконали на приладі Elementar Vario L cube, ПМР-спектри зняті на спектрометрі Bruker SF-400 (робоча частота – 400 МГц, розчинник – ДМСО, внутрішній стандарт – ТМС).

Результати. Встановили, що нагрівання вихідного бромоксантину з надлишком первинних амінів у суміші води та діоксану призводить до утворення відповідних 8-амінозаміщених 7-етил-3-метилксантину. Реакції 8-бромо-7-етил-3-метилксантину та 8-бромо-7-етилтеофіліну з більш нуклеофільними N-заміщеними піперазину перебігають у таких же умовах, але потребують значно менше часу та реалізуються утворенням відповідних 8-N-піперазиноксантинів. Зважаючи на амфотерні властивості імідазолу, отримати 7-етил-8-(імідазоліл-1)-3-метилксантин вдалося при проведенні реакції в диметилформаміді у присутності еквімолярної кількості NaHCO3. 8-(4-Трет-бутоксикарбоніламінопіперидил-1)-7-етил-3-метилксантин і 8-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіперидил-1)-7-етилтеофілін отримані нагріванням еквімолярних кількостей вихідних бромоксантинів, 4-трет-бутоксикарбоніламінопіперидину та NaHCO3. Структура синтезованих сполук однозначно доведена методом ПМР-спектроскопії.

Синтезовані сполуки – білі кристалічні речовини, розчинні в гарячих спиртах, діоксані, ДМФА. 8-N,N-діетиламіно-7-етил-3-метилксантин та 7-етил-8-(імідазоліл-1)-3-метилксантин добре розчинні в розведених розчинах кислот, що можна використати для отримання нових біоактивних солей з органічними та неорганічними кислотами.

Наявність вільної N1H-групи дає можливість синтезу нових 1,3,7,8-тетразаміщених ксантину шляхом введення різноманітних електрофільних реагентів у положення 1 урацилової частини молекули.

Висновки. Розроблені прості у виконанні методики синтезу 8-аміно-7-етилксантинів. Здійснили ПМР-спектроскопічне вивчення отриманих сполук, що однозначно підтверджує їхню будову. Показана перспектива синтезованих речовин для подальшої модифікації їхньої структури.


Посилання

Shabalina, Yu. V., Khaliullin, F. A., Spasov, A. A., Naumenko, L. V., & Sysoeva, V. A. (2009). Sintez i antiagregantnaia aktivnost´ 8-aminozameshchennykh 1-alkil-3-metil-7-(tietanil-3)ksantinov [Synthesis and antiaggregant activity of 8-aminosubstituted 1-alkyl-3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthines]. Khimiko-farmatsevticheskij zhurnal, 43(12), 7–9. [in Russian].

Czechtizky, W., Dedio, J., Desai, B., Dixon, K., Farrant, E., Feng, Q., et al. (2013). Integrated synthesis and tasting of substituted xanthine based DPP4 inhibitors: application to drug discovery. Med. Chem. Lett., 4(8), 768–772. doi: 10.1021/ml400171b.

Chłoń-Rzepa, G., Zmudzki, P., Pawłowski, M., Zygmun, M., & Filipek, B. (2011). Structure-cardiovascular activity relationships in a group of new 8-alkylamino-1,3-dimethyl-7-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-diones. Pharmacol. Rep., 63(2), 476–486. doi: 10.1016/S1734-1140(11)70514-X.

Georgieva, M., Mitkov, J., Momekov, G., Zlatkov, B., Peikov, P., & Zlatkov, A. (2014). Synthesis, structural and spectral analysis of some 8-substituted derivatives of 1,3,7-trimethylxanthine with antiprolipherative activity. World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 3(7), 60–83.

Żmudzki, P., Chłoń-Rzepa, G., Bojarski, A. J., Zygmunt, M., Kazek, G., Mordyl, B., & Pawłowski, M. (2015). Structure-5-HT receptor affinity relationship in a new group of 7-arylpiperazynylalkyl and 7-tetrahydroisoquinolinylalkyl derivatives of 8-amino-1,3-dimethyl-1H-purine-2,6(3H, 7H)-dione. Arch. Pharm. (Weinheim), 348(4), 229–241. doi: 10.1002/ardp.201400392.

Romanenko, N. I., Priymenko, B. A., Samura, B. A., Serikov, V. I., Shkoda, A. S., & Romanenko, A. N. (2004). Sintez i biologicheskaya aktivnost´ proizvodnykh 3-metil-8-piperazinoksantina [Synthesis and biological activity of 3-methyl-8-piperazinoxanthine derivatives]. Zaporozhye medical journal, 2(1), 16–19. [in Russian].

Romanenko, M. I., Miloserdova, H. V., & Priymenko, B. O. (2008). Syntez ta vyvchennia antyoksydantnoi aktyvnosti 8-aminozamishchenykh 7-etyl-3-metylksantynu [Synthesis and studying antioxidative actions of 8-aminosubstituted 7-ethyl-3-methylxanthine]. Zaporozhye medical journal, 1(46), 118–121. [in Ukrainian].

Romanenko, M. I., Belenichev, I. F., Myloserdova, H. V., & Zhmurin, R. V. (patentee) (2008). Patent № 32798 Ukraina, MPK С07D 473/00. 8-Amino-7-etyl-3-metylksantyn, yakyi vyiavliaie hipohlikemichnu diiu [8-Amino-7-ethyl-3-methylxanthine having hypoglycemic activity]. Biuleten, 10 [in Ukrainian].

Priymenko, B. O., Romanenko, N. I., Garmash, S. N., Klyuev, N. A., Fedulova, I. V., Gnatov, N. I., & Koval´ N. V. (1985). Poluchenie 3-metil-8-bromksantina i ego alkilirovanie [Preparation of 3-methyl-8-bromoxanthine and its alkylation]. Ukrainskij himicheskij zhurnal, 51(6), 660–663. [in Russian].

Eckstein, M., Gorgzyca, M., Zejc, A. (1972) Uber dil oxidative Bromierung von Methylxanthinen. Asta pharm. Jugoslav., 22(4), 133–136.

##submission.downloads##

Номер

Розділ

Синтез біологічно активних сполук