Синтез та фізико-хімічні властивості похідних 7-етилксантину

M. I. Romanenko, O. P. Dolhikh, D. H., Ivanchenko, K. V. Aleksandrova

Анотація


Відомо, що 8-амінозаміщені N-метильованих ксантинів є антагоністами діпептидилпептидази 4, лігандами серотонінових рецепторів і виявляють різноманітну біологічну дію. Раніше було встановлено, що 7-алкіл-8-піперазиноксантини виявляють діуретичну, депримувальну, знеболювальну дію. Деякі амінопохідні 7-етилксантину є перспективними антиоксидантами, а 8-аміно-7-етил-3-метилксантин виявляє виразну гіпоглікемічну дію.

Мета роботи – створення нових похідних 7-етилксантину – перспективних біоактивних сполук і вивчення їхніх фізико-хімічних властивостей як основи для дальшої структурної модифікації їхньої молекули.

Матеріали та методи. Температуру плавлення визначали відкритим капілярним способом на приладі ПТП (М). Елементний аналіз виконали на приладі Elementar Vario L cube, ПМР-спектри зняті на спектрометрі Bruker SF-400 (робоча частота – 400 МГц, розчинник – ДМСО, внутрішній стандарт – ТМС).

Результати. Встановили, що нагрівання вихідного бромоксантину з надлишком первинних амінів у суміші води та діоксану призводить до утворення відповідних 8-амінозаміщених 7-етил-3-метилксантину. Реакції 8-бромо-7-етил-3-метилксантину та 8-бромо-7-етилтеофіліну з більш нуклеофільними N-заміщеними піперазину перебігають у таких же умовах, але потребують значно менше часу та реалізуються утворенням відповідних 8-N-піперазиноксантинів. Зважаючи на амфотерні властивості імідазолу, отримати 7-етил-8-(імідазоліл-1)-3-метилксантин вдалося при проведенні реакції в диметилформаміді у присутності еквімолярної кількості NaHCO3. 8-(4-Трет-бутоксикарбоніламінопіперидил-1)-7-етил-3-метилксантин і 8-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіперидил-1)-7-етилтеофілін отримані нагріванням еквімолярних кількостей вихідних бромоксантинів, 4-трет-бутоксикарбоніламінопіперидину та NaHCO3. Структура синтезованих сполук однозначно доведена методом ПМР-спектроскопії.

Синтезовані сполуки – білі кристалічні речовини, розчинні в гарячих спиртах, діоксані, ДМФА. 8-N,N-діетиламіно-7-етил-3-метилксантин та 7-етил-8-(імідазоліл-1)-3-метилксантин добре розчинні в розведених розчинах кислот, що можна використати для отримання нових біоактивних солей з органічними та неорганічними кислотами.

Наявність вільної N1H-групи дає можливість синтезу нових 1,3,7,8-тетразаміщених ксантину шляхом введення різноманітних електрофільних реагентів у положення 1 урацилової частини молекули.

Висновки. Розроблені прості у виконанні методики синтезу 8-аміно-7-етилксантинів. Здійснили ПМР-спектроскопічне вивчення отриманих сполук, що однозначно підтверджує їхню будову. Показана перспектива синтезованих речовин для подальшої модифікації їхньої структури.



Ключові слова


ксантин; органічний синтез; ПМР-спектроскопія

Повний текст:

PDF

Посилання


Shabalina, Yu. V., Khaliullin, F. A., Spasov, A. A., Naumenko, L. V., & Sysoeva, V. A. (2009). Sintez i antiagregantnaia aktivnost´ 8-aminozameshchennykh 1-alkil-3-metil-7-(tietanil-3)ksantinov [Synthesis and antiaggregant activity of 8-aminosubstituted 1-alkyl-3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthines]. Khimiko-farmatsevticheskij zhurnal, 43(12), 7–9. [in Russian].

Czechtizky, W., Dedio, J., Desai, B., Dixon, K., Farrant, E., Feng, Q., et al. (2013). Integrated synthesis and tasting of substituted xanthine based DPP4 inhibitors: application to drug discovery. Med. Chem. Lett., 4(8), 768–772. doi: 10.1021/ml400171b.

Chłoń-Rzepa, G., Zmudzki, P., Pawłowski, M., Zygmun, M., & Filipek, B. (2011). Structure-cardiovascular activity relationships in a group of new 8-alkylamino-1,3-dimethyl-7-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-diones. Pharmacol. Rep., 63(2), 476–486. doi: 10.1016/S1734-1140(11)70514-X.

Georgieva, M., Mitkov, J., Momekov, G., Zlatkov, B., Peikov, P., & Zlatkov, A. (2014). Synthesis, structural and spectral analysis of some 8-substituted derivatives of 1,3,7-trimethylxanthine with antiprolipherative activity. World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 3(7), 60–83.

Żmudzki, P., Chłoń-Rzepa, G., Bojarski, A. J., Zygmunt, M., Kazek, G., Mordyl, B., & Pawłowski, M. (2015). Structure-5-HT receptor affinity relationship in a new group of 7-arylpiperazynylalkyl and 7-tetrahydroisoquinolinylalkyl derivatives of 8-amino-1,3-dimethyl-1H-purine-2,6(3H, 7H)-dione. Arch. Pharm. (Weinheim), 348(4), 229–241. doi: 10.1002/ardp.201400392.

Romanenko, N. I., Priymenko, B. A., Samura, B. A., Serikov, V. I., Shkoda, A. S., & Romanenko, A. N. (2004). Sintez i biologicheskaya aktivnost´ proizvodnykh 3-metil-8-piperazinoksantina [Synthesis and biological activity of 3-methyl-8-piperazinoxanthine derivatives]. Zaporozhye medical journal, 2(1), 16–19. [in Russian].

Romanenko, M. I., Miloserdova, H. V., & Priymenko, B. O. (2008). Syntez ta vyvchennia antyoksydantnoi aktyvnosti 8-aminozamishchenykh 7-etyl-3-metylksantynu [Synthesis and studying antioxidative actions of 8-aminosubstituted 7-ethyl-3-methylxanthine]. Zaporozhye medical journal, 1(46), 118–121. [in Ukrainian].

Romanenko, M. I., Belenichev, I. F., Myloserdova, H. V., & Zhmurin, R. V. (patentee) (2008). Patent № 32798 Ukraina, MPK С07D 473/00. 8-Amino-7-etyl-3-metylksantyn, yakyi vyiavliaie hipohlikemichnu diiu [8-Amino-7-ethyl-3-methylxanthine having hypoglycemic activity]. Biuleten, 10 [in Ukrainian].

Priymenko, B. O., Romanenko, N. I., Garmash, S. N., Klyuev, N. A., Fedulova, I. V., Gnatov, N. I., & Koval´ N. V. (1985). Poluchenie 3-metil-8-bromksantina i ego alkilirovanie [Preparation of 3-methyl-8-bromoxanthine and its alkylation]. Ukrainskij himicheskij zhurnal, 51(6), 660–663. [in Russian].

Eckstein, M., Gorgzyca, M., Zejc, A. (1972) Uber dil oxidative Bromierung von Methylxanthinen. Asta pharm. Jugoslav., 22(4), 133–136.




DOI: https://doi.org/10.14739/2409-2932.2017.3.113546

Посилання

  • Поки немає зовнішніх посилань.


Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики  Лицензия Creative Commons
Запорізький державний медичний університет